Abordagem Terapêutica e Nutricional no Câncer

Introdução ao câncer

O câncer é uma doença caracterizada pela multiplicação descontrolada e disseminação de células anormais no organismo (5). Tumores malignos distinguem-se dos benignos por sua capacidade de desdiferenciação, invasividade e metástase (espalhamento para outras partes do corpo) (5). A carcinogênese é um processo complexo e multifásico, geralmente envolvendo múltiplas mutações no DNA (herdadas ou adquiridas por exposição a vírus ou carcinógenos) e fatores epigenéticos (hormonais, cocarcinogênicos, promotores tumorais) que aumentam a probabilidade de desenvolvimento do câncer (5).

Patogênese do Câncer

De modo geral, as células cancerosas exibem quatro características distintivas em graus variados:

Proliferação (5).
Desdiferenciação e perda de função (5).
Invasividade (5).
Metástase (5).

Uma célula normal torna-se cancerosa devido a mutações no DNA que afetam genes de controle celular. Existem duas categorias principais de alterações genéticas:

Ativação de proto-oncogenes em oncogenes: Proto-oncogenes são genes que normalmente controlam a divisão, apoptose e diferenciação celular, mas podem ser convertidos em oncogenes por vírus ou carcinógenos, induzindo alterações malignas (5).
Inativação de genes supressores de tumor: Células normais contêm genes que suprimem alterações malignas (genes supressores de tumor ou antioncogenes). Mutações nesses genes são frequentemente associadas a diversos tipos de câncer (5). Atualmente, cerca de 30 genes supressores de tumor e 100 oncogenes dominantes foram identificados (5).

Características Específicas das Células Cancerosas

Proliferação Descontrolada: Células cancerosas escapam dos mecanismos que regulam a divisão e o crescimento tecidual. A inativação de genes supressores de tumor ou a transformação de proto-oncogenes em oncogenes podem conferir autonomia de crescimento, promovendo proliferação descontrolada por alterações em sistemas celulares como fatores de crescimento, receptores e vias de sinalização; transdutores do ciclo celular (ex: ciclinas, CDKs, inibidores de CDK); mecanismos apoptóticos; expressão da telomerase; e suprimento sanguíneo local (angiogênese direcionada ao tumor) (5).
Resistência à Apoptose: A apoptose é a morte celular programada, e mutações em genes antiapoptóticos são frequentemente pré-requisito para o câncer. A resistência à apoptose, um marco importante no câncer, pode ser causada pela inativação de fatores pró-apoptóticos ou pela ativação de fatores antiapoptóticos (5).
Expressão da Telomerase: Telômeros são estruturas nos terminais dos cromossomos que os protegem. A cada divisão celular, parte do telômero se erode até se tornar não funcional, cessando a replicação do DNA e levando à senescência celular (5). Células-tronco saudáveis expressam telomerase, que mantém e alonga os telômeros. No entanto, 95% dos tumores malignos em estágio terminal expressam telomerase para reconstruir continuamente os terminais dos telômeros, prolongando a capacidade replicativa da célula e conferindo “imortalidade” às células cancerosas (5).
Controle dos Vasos Sanguíneos: Tumores de 1-2 mm podem obter nutrientes por difusão, mas para um crescimento maior, precisam de angiogênese (desenvolvimento de novos vasos sanguíneos em resposta a fatores de crescimento produzidos pelo próprio tumor) (5).
Desdiferenciação e Perda de Função: Células cancerosas desdiferenciam-se em graus variados; cânceres mal diferenciados geralmente acarretam prognósticos piores (5).
Invasividade: Células cancerosas perdem restrições de localização tecidual e secretam enzimas (ex: metaloproteinases) que desintegram a matriz extracelular, permitindo sua movimentação (5).
Metástase: Metástases são tumores secundários formados por células que se desprendem do tumor primário e alcançam outros locais via vasos sanguíneos, sistema linfático ou cavidades corporais (5). São a principal causa de mortalidade e morbidade na maioria dos tumores sólidos. Células cancerosas metastáticas sofrem alterações genéticas que alteram suas respostas a fatores reguladores, permitindo o estabelecimento “extraterritorial” (5). O crescimento local de novos vasos sanguíneos induzido pelo tumor favorece a metástase (5). Tumores secundários acometem mais frequentemente tecidos específicos: câncer de mama para cérebro, pulmão, ossos e fígado; câncer de pulmão para cérebro, osso e glândula suprarrenal; melanoma maligno para cérebro; tumores colorretais e ovarianos para fígado; e câncer de pâncreas para fígado e pulmão (5). Essa especificidade ocorre porque as células cancerosas expressam receptores de quimiocinas (ex: CXCR4) que reconhecem quimiocinas abundantemente expressas nesses tecidos específicos (5).
Inflamação e Câncer: A inflamação crônica e descontrolada aumenta o risco de câncer. Terapias antioxidantes visam reequilibrar o ambiente redox e restabelecer vias de sinalização celular alteradas pela inflamação (3).

Epidemiologia

Os tipos de câncer mais comuns são o de pulmão e o de intestino, seguidos pelo câncer de mama e de próstata (5).

Tratamento Médico do Câncer

Existem três abordagens principais para o tratamento do câncer:

Excisão cirúrgica.
Irradiação.
Tratamento farmacológico (quimioterapia) (5).

Princípios Gerais da Ação de Fármacos Anticâncer Citotóxicos

Em experimentos com leucemias em camundongos, observou-se que uma dose terapêutica de um fármaco citotóxico destrói uma fração constante de células malignas (5). Por exemplo, uma dose que destrói 99,9% das células em um tumor com 10¹¹ células ainda deixará 10 milhões (10⁷) de células malignas viáveis (5). O mesmo princípio aplica-se a humanos. Esquemas de quimioterapia buscam a máxima destruição celular, já que não se pode depender totalmente dos mecanismos imunológicos do hospedeiro contra células malignas remanescentes (5). Se um tumor é removido ou reduzido cirurgicamente, micrometástases remanescentes tornam-se mais acessíveis à quimioterapia, justificando seu uso como terapia adjuvante (5).

Uma das principais dificuldades no tratamento do câncer é que o crescimento tumoral muitas vezes já está avançado antes do diagnóstico (5). Em alguns casos, a taxa de crescimento é exponencial, mas na maioria dos tumores sólidos, ela diminui à medida que a neoplasia cresce. Isso se deve, em parte, ao tumor superar a capacidade de seu suprimento sanguíneo e, em parte, porque nem todas as células proliferam continuamente (5). As células de um tumor sólido podem ser divididas em três compartimentos (5):

Compartimento A: Células em divisão, possivelmente em ciclo celular contínuo (5).
Compartimento B: Células em repouso, mas com potencial para se dividir (5).
Compartimento C: Células incapazes de se dividir, mas que contribuem para o volume do tumor (5).

Apenas as células do compartimento A são suscetíveis aos principais fármacos citotóxicos atuais (5). As células do compartimento C não representam problema, mas o compartimento B dificulta a quimioterapia, pois suas células não são muito sensíveis aos fármacos citotóxicos e podem reentrar no compartimento A após a quimioterapia (5).

Quimioterapia

O desafio da quimioterapia reside na semelhança entre células cancerosas e normais, dificultando a identificação de diferenças bioquímicas exploráveis (5). Fármacos citotóxicos convencionais atuam em todas as células, com uma pequena margem de seletividade para serem úteis (5). Recentemente, substâncias que afetam a regulação hormonal do crescimento tumoral e o controle defeituoso do ciclo celular (base da malignidade) foram incluídas, ampliando as opções de tratamento (5).

A maioria dos fármacos anticâncer atuais, especialmente os citotóxicos, afetam apenas a divisão celular, sem inibir especificamente a invasividade, perda de diferenciação ou tendência à metástase (5). Por afetarem tecidos normais de rápida divisão, eles podem produzir os seguintes efeitos tóxicos gerais (5):

Toxicidade à medula óssea (mielossupressão): Queda na produção de leucócitos e, consequentemente, na resistência a infecções (5).
Comprometimento da cicatrização (5).
Perda de pelos/cabelos (alopecia) (5).
Dano ao epitélio gastrointestinal (GI), incluindo membranas da mucosa oral (5).
Depressão do crescimento em crianças (5).
Esterilidade (5).
Teratogenicidade (5).
Carcinogenicidade: Muitos fármacos citotóxicos são mutagênicos (5).

A rápida destruição celular também acarreta extenso catabolismo da purina, podendo levar à precipitação de uratos nos túbulos renais e causar lesão renal (5). Adicionalmente, quase todos os agentes citotóxicos produzem náuseas e vômitos graves, sendo comum a profilaxia antiemética (5).

Terapia Nutricional no Câncer

A terapia nutricional é fundamental no manejo do câncer, visando combater os sintomas/efeitos colaterais do tratamento e otimizar o estado nutricional do paciente, visto que o câncer é uma doença hipercatabólica.

Ajustes Dietéticos Gerais

Ajuste calórico: O câncer é uma doença hipercatabólica, exigindo um ajuste calórico adequado.
Dieta hiperproteica: Ingestão de, no mínimo, 1,6 g/kg de proteína.
Combate/ajuste aos possíveis sintomas/efeitos colaterais: Estratégias para manejo de anorexia, disgeusia, náuseas, vômitos, xerostomia, mucosite, úlceras, disfagia, odinofagia, esofagite, saciedade precoce e diarreia.

Manejo de Sintomas e Efeitos Colaterais

Anorexia: Aumentar o fracionamento e a densidade calórica, reduzindo o volume das refeições. Incentivar a ingestão da maior refeição no momento de maior apetite e estimular lanches calóricos.
Disgeusia (modificação no paladar): Modificar as texturas dos alimentos para melhorar o paladar e a apresentação visual. Preferir alimentos com sabores fortes e evocar a memória dos sabores antes da ingestão.
Náuseas e Vômitos: Aumentar o fracionamento das refeições. Preferir alimentos secos, cítricos, salgados, frios e gelados. Evitar jejuns. Chupar gelo cerca de 40 minutos antes das refeições pode ser útil. Evitar alimentos com odores fortes, fritos e gordurosos. Consumir alimentos em local arejado. O uso de chá de gengibre pode ser útil como antinauseante.
Xerostomia (boca seca): Estimular o consumo de água, mesmo durante as refeições. Ingerir alimentos úmidos e prazerosos. Evitar cafeína. Utilizar balas cítricas e mentoladas para estimular a salivação. Fazer uso de gelos e picolés. Incentivar o cuidado bucal (higiene e hidratação).
Mucosite/Úlcera: Aumentar o fracionamento da dieta. Modificar a consistência conforme o grau da mucosite. Retirar sal e condimentos da alimentação, oferecendo sucos e formas lácteas, além de suplementos. Usar canudo e talheres pequenos. Evitar alimentos secos, cítricos, picantes e bebidas gaseificadas.
Disfagia (dificuldade para engolir): Modificar a consistência da dieta conforme o grau da disfagia, indicando espessantes quando necessário. Evitar alimentos secos e duros. Preferir alimentos úmidos, em pequenos volumes para facilitar a mastigação.
Odinofagia (dor ao deglutir): Modificar a consistência da dieta. Evitar alimentos duros, quentes ou muito gelados. Preferir papas e frutas não ácidas, com alta densidade calórica.
Esofagite: Utilizar alimentos em temperatura ambiente, com menos sal. Evitar alimentos gordurosos, fritos, café e bebidas gaseificadas. Mastigar bem os alimentos para evitar aerofagia.
Saciedade Precoce: Utilizar sucos. Modificar as fibras para dar menos saciedade. Não consumir bebidas durante as refeições. Adicionar cremes não hiperlipídicos nas preparações. Fracionar a dieta.
Diarreia: Aumentar o fracionamento. Avaliar a necessidade de restrição de lactose, glúten, cafeína e sacarose. Aumentar o consumo de líquidos. Evitar alimentos flatulentos ou hiperosmolares. Ingerir uma dieta pobre em fibras insolúveis e aumentar o número de fibras solúveis. Adicionar líquidos isotônicos entre as refeições.

Compostos Bioativos e Alimentos Funcionais

Compostos bioativos e alimentos funcionais podem melhorar o sistema antioxidante natural do organismo, eliminando radicais livres de oxigênio e nitrogênio, protegendo e reparando o dano ao DNA, e modulando vias de transdução de sinal e expressão gênica (3). As principais vias afetadas incluem as pró-inflamatórias reguladas pelo fator nuclear kappa B, citocinas e quimiocinas (3). Embora seja difícil determinar o nutriente mais importante para a resposta biológica geral, esses compostos podem atrasar ou impedir a carcinogênese por múltiplos mecanismos, como:

Aumento da desintoxicação de carcinógenos intermediários pela indução de enzimas metabolizadoras de fase 2.
Redução da ativação carcinogênica pela supressão de monooxigenases dependentes do citocromo p450.
Promoção seletiva da apoptose em células cancerosas.
Perturbação na progressão do ciclo celular.
Inibição da angiogênese e metástase (3).

Componentes Específicos

Compostos Organossulfurados: Seus efeitos anticancerígenos foram documentados em cânceres de cavidade oral, faringe, laringe, mama, esofágico, ovário, gástrico, colorretal, próstata e renal (3). In vitro e in vivo, esses compostos inibem a proliferação celular e induzem apoptose em células cancerígenas ao causarem a paralisação do ciclo celular (3).
Alho: Os benefícios do Allium são atribuídos a compostos contendo enxofre, como os compostos organossulfurados, responsáveis pelo odor, sabor característico e algumas de suas ações biológicas (3). Dados epidemiológicos sugerem um efeito quimiopreventivo, com o ajoeno sendo o principal constituinte responsável, especialmente em carcinomas gastrointestinais (4). Estudos clínicos também indicam que o A. sativum pode auxiliar na quimioprevenção do câncer (10), mas mais estudos são necessários para garantir sua eficácia (4). Recomenda-se incluir alho macerado, cru ou pouco aquecido, com azeite.
Flavonoides: A propriedade antioxidante dos flavonoides apresenta um efeito inibidor de carcinogênese ao inibir o crescimento tumoral, a angiogênese tumoral e a invasão celular (3). A quercetina é o flavonoide mais consumido na dieta humana, com ações antioxidantes e capacidade de modular várias vias enzimáticas (3).
Curcumina: Membro da família dos curcuminoides, sua atividade antioxidante é atribuída aos grupos hidroxila e metóxi. Diversos estudos caracterizaram a ação anti-inflamatória da curcumina, aliada às ações antibacteriana, antifúngica e antitumoral (3). Ela demonstrou ser um agente de hipometilação de DNA no câncer de cólon, próstata e mama, atuando como agente quimiopreventivo (3). Um estudo mostrou resultados sinérgicos interessantes com a administração de uma dieta rica em ácido docosa-hexaenoico (DHA) junto com a curcumina (3). A cúrcuma pode ser um complemento interessante.
Licopeno: Composto bioativo com atividade antioxidante relacionada à sua ação anticarcinogênica (3). Encontrado em alimentos de cor vermelha, como tomates, melancia, goiaba, mamão, molhos, sucos e pastas de tomate (incluindo ketchup) (3). A biodisponibilidade do licopeno é maior no tomate quando ingerido em molho do que cru. O processamento térmico de alimentos, como no tomate, favorece sua biodisponibilidade ao romper a parede celular e permitir a extração dos cromoplastos (3).
Selênio e Vitamina E: Ambos demonstraram exercer efeitos sinérgicos na indução de apoptose em células de câncer de próstata humano (3). Essa sinergia é explicada pela capacidade de modificar vias de sinalização distintas da ativação da caspase (3).
Ômega-3: O consumo de óleo de peixe foi associado à diminuição do risco de câncer em vários modelos animais, com esses efeitos modulados por alterações no sistema imune (3). É fundamental garantir o consumo adequado de ômega-3.
Creatina: Existem evidências da presença de creatina quinase (CK) em células tumorais, sugerindo o envolvimento energético do sistema Cr/CK/PCr no câncer (2). Estudos in vitro e em roedores demonstraram que a suplementação de creatina pode exercer um efeito protetor no crescimento de células tumorais (2). Um dos mecanismos propostos para essa diminuição é a redução da atividade da via glicolítica do tumor, pelo aumento nas concentrações de fosfocreatina (PCr) (2). Observou-se diminuição no crescimento tumoral, que era ainda mais atenuada com o aumento da dose de creatina (2). Contudo, os pesquisadores encontraram efeitos positivos apenas em tumores cuja atividade da CK era aumentada (2). Em modelos de tumores menos agressivos ou com alta expressão de CK, a creatina pareceu atenuar o crescimento tumoral. Em contrapartida, em modelos com tumores mais agressivos ou com baixa atividade de CK, a creatina não parece afetar o crescimento tumoral (2). Além disso, estudos em ratos mostraram que a creatina conseguiu aumentar a disponibilidade energética para células de defesa, sendo uma aliada na luta contra o câncer (1). Foi encontrado um aumento na expressão gênica de receptores de creatina nas células imunes contra o câncer (CrT), importante para a demanda energética das células, sendo sua ausência associada a doenças musculares e neurológicas (1). A deficiência de creatina em animais com câncer diminui a eficiência do sistema imune (1). Os efeitos foram observados principalmente no câncer de cólon (1). As células T desempenham um papel principal na resposta imunológica contra células cancerígenas, mas sua manutenção exige grande demanda energética na forma de ATP (1). As células T competem com as células cancerosas pela utilização de metabólitos como glicose, aminoácidos e lipídios, muitas vezes limitando seu poder de ação (1). Devido a essa competição, o uso de creatina mostrou-se benéfico para as células T em ratos (1). A dose sugerida é de 3 a 5g/dia.

Referências Bibliográficas

DI BIASE, S. et al. Creatine uptake regulates CD8 T cell antitumor immunity. Journal of Experimental Medicine, v. 216, n. 12, p. 2869–2882, 2019.
GUALANO, B. Suplementação de Creatina. 1. ed. São Paulo: Manole, 2014. 157 p.
PHILIPPI, S. T.; PIMENTEL, C. V. M. B.; ELIAS, M. F. Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos. 1. ed. São Paulo: Manole, 2019. 893 p.
SAAD, G. A. et al. Fitoterapia Contemporânea – Tradição e Ciência na Prática Clínica. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. 441 p.
RITTER, J. M. et al. Rang & Dale Farmacologia. 9. ed. Guanabara Koogan, 2020. 789 p.