Agonistas do Receptores de GLP-1: Implicações Terapêuticas na Diabetes e Esteatose Hepática

Introdução

Os agonistas dos receptores do Peptídeo Glucagon-Símile 1 (GLP-1) representam uma classe terapêutica de crescente importância no manejo de diversas condições metabólicas, destacando-se o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e a esteatose hepática não alcoólica (EHNA). Esta classe de fármacos, ao mimetizar a ação do hormônio GLP-1 endógeno, exerce múltiplos efeitos fisiológicos que contribuem para o controle glicêmico, a redução de peso e a melhoria de parâmetros hepáticos.

Fármacos Principais e Mecanismo de Ação

Principais Fármacos

Os principais fármacos desta classe incluem:

Semaglutida (Ozempic)
Liraglutida (Saxenda)
Exenatida

Efeitos Fisiológicos do GLP-1

O GLP-1 é um hormônio intestinal endógeno que atua via proteína G, promovendo a produção e liberação de insulina de forma glicose-dependente, inibindo a secreção de glucagon, diminuindo a ingestão alimentar e retardando o esvaziamento gástrico (1, 2, 4, 5). Essa redução na ingestão de alimentos, mediada pelo efeito na saciedade, está associada à diminuição do peso corporal e ao menor acúmulo de gordura hepática (1, 2, 4).

Apesar da baixa meia-vida do GLP-1 endógeno (apenas 1-2 minutos) (1, 5), seus análogos farmacológicos, como a liraglutida, possuem meia-vida estendida (aproximadamente 13 horas). Isso confere eficácia na perda de peso, na redução da hemoglobina glicada (HbA1c), na diminuição da pressão arterial e na melhora da função das células beta-pancreáticas (5).

Indicações Clínicas

Diabetes Mellitus Tipo 2

O uso de agonistas do receptor de GLP-1 tem demonstrado eficácia notável no tratamento do DM2. Uma meta-análise revelou que a semaglutida oral promoveu alterações significativas na HbA1c, no peso corporal, na glicemia de jejum e na glicemia auto-medida (3). A semaglutida oral foi recentemente aprovada para o tratamento de pacientes com DM2 (4).

Em comparação com placebo, a semaglutida foi capaz de reduzir a HbA1c em 0,9% de forma dose-dependente, sem elevar o risco de hipoglicemia (4). Adicionalmente, a semaglutida oral demonstrou uma redução de 3 kg em pacientes com DM2, diminuindo a pressão sistólica e a mortalidade associada (4).

Esteatose Hepática Não Alcoólica (EHNA)

A forte correlação da EHNA com a síndrome metabólica, obesidade e DM2, justifica a investigação de terapias como os agonistas de GLP-1, que induzem a perda de peso e aprimoram a sensibilidade à insulina (5). Agonistas dos receptores de GLP-1, incluindo liraglutida e semaglutida, aprovados para o tratamento do DM2, têm sido explorados neste contexto (1).

Esses medicamentos demonstraram reduzir a esteatose hepática e o dano hepático, com evidência mais proeminente para a semaglutida (1). Estudos indicam que análogos de GLP-1 são capazes de reduzir os níveis de enzimas hepáticas e o estresse oxidativo, além de melhorar a histologia hepática em modelos animais (5). Em modelos in vitro, foram observados a redução da esteatose pela diminuição da lipogênese de novo e pelo aumento da oxidação de ácidos graxos (5).

A melhora da esteatose com o uso da liraglutida é considerada multifatorial, decorrendo da perda de peso e da melhora do controle glicêmico (5). Adicionalmente, estudos sugerem que análogos de GLP-1 são capazes de aprimorar a capacidade hepática de lidar com o excesso de ácidos graxos não esterificados e com o aumento da produção de gordura, por meio da modulação do transporte lipídico, da beta-oxidação e da lipogênese de novo (5).

Segurança e Tolerabilidade

A segurança dos agonistas de GLP-1 tem sido consistentemente demonstrada. A semaglutida oral não elevou a incidência de eventos adversos graves, nem resultou em episódios de hipoglicemia, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, quando comparada a placebo ou outros hipoglicemiantes (3). A liraglutida demonstrou ser segura e bem tolerada, independentemente da gravidade das comorbidades associadas (5).

É relevante notar que, diferentemente de muitas drogas antidiabéticas, como insulina e metformina, que são metabolizadas nos rins e frequentemente contraindicadas em pacientes com doença renal crônica, os agonistas de GLP-1 são raramente metabolizados por essa via. Consequentemente, não é necessário ajuste de dose, mesmo em pacientes com doença renal crônica em estágios 4 ou superiores (3).

Os principais efeitos colaterais reportados incluem diarreia, constipação e perda de apetite, podendo ocorrer náuseas e enjoos (5).

Referências Bibliográficas

FERGUSON, D.; FINCK, B. N. Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol, v. 17, n. 8, p. 484–495, 15 ago. 2021. Disponível em: http://www.nature.com/articles/s41574-021-00507-z. Acesso em: [inserir data de acesso].
RITTER, J. M. et al. Rang & Dale Farmacologia. 9. ed. Guanabara Koogan, 2020. 789 p.
LI, J. et al. Efficacy and safety of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist oral semaglutide in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract, v. 172, 2021.
AVGERINOS, I. et al. Oral semaglutide for type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes, Obes Metab, v. 22, n. 3, p. 335–345, 2020.
ARMSTRONG, M. J. et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): A multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet, v. 387, n. 10019, p. 679–690, 2016.