O Ácool e seus Efeitos no Organismo: Do Metabolismo às Implicações Clínicas

O Álcool e seus Efeitos no Organismo: Do Metabolismo às Implicações Clínicas

Introdução

O etanol, apesar de não possuir valor terapêutico intrínseco, é amplamente utilizado por suas propriedades psicoativas (10). Sua interação com o organismo é complexa, envolvendo diversas vias metabólicas e gerando uma ampla gama de efeitos agudos e crônicos em múltiplos sistemas orgânicos.

Absorção e Metabolismo do Álcool

O álcool é principalmente absorvido no intestino delgado (9), mas também no estômago, especialmente quando diluído em água carbonatada ou em estômagos vazios (1). Uma alta concentração de álcool na veia porta pode fazer com que a maior parte do etanol escape para a circulação sistêmica. Por outro lado, uma absorção lenta, com menor concentração na veia porta, permite que o álcool seja removido pelo metabolismo de primeira passagem (10). Esta é uma das razões pelas quais o consumo de etanol com o estômago vazio produz efeitos muito mais intensos (10).

O álcool é completamente absorvido e transportado para o fígado, que o oxida rapidamente, visando proteger o Sistema Nervoso Central (SNC) da depressão e lesões (2, 3, 9). No estudo de Horne, observou-se que o álcool tem maiores efeitos quando consumido no início da tarde, comparado ao início da noite, e que o consumo de álcool parece ser duas vezes maior quando ingerido no período da tarde (1).

O álcool é metabolizado de três formas principais no organismo: pela álcool desidrogenase (ADH), pelo sistema microssômico de oxidação do etanol (MEOS) – via citocromo P450, e pela catalase (2, 3).

Vias Metabólicas

1. Álcool Desidrogenase (ADH): Em baixas concentrações, o álcool (CH3​CH2​OH) é metabolizado pela ADH, aumentando a capacidade antioxidante das células através da redução de NAD+ para NADH (2, 3, 4, 5).
2. Citocromo P450 (MEOS): Com o aumento da concentração de álcool, o metabolismo passa a ser predominante pela enzima citocromo P450 2E1 (CYP2E1), responsável pela criação de um ambiente oxidativo (2, 3, 4, 5). O citocromo P450 e suas isoenzimas, incluindo CYP2E1, 1A2, 3A4, contribuem para a oxidação do álcool no fígado (9). A CYP2E1 é induzida pelo consumo crônico de álcool, assumindo um papel importante na metabolização do álcool e na formação de acetaldeído (9). Essa enzima não é encontrada apenas no fígado, mas também em outros tecidos, como o cérebro (9).
3. Catalase: Embora menos significativa, a catalase também contribui para o metabolismo do álcool (2, 3).

O principal produto do metabolismo do álcool é o acetaldeído (CH3​CHO), que é metabolizado pela aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), também gerando NADH a partir de NAD+ (2, 3, 4, 5, 9). O produto final do metabolismo do álcool é o acetato, metabolizado no ciclo do ácido cítrico (2, 3, 4, 5, 9).

O consumo excessivo de álcool leva ao acúmulo de acetaldeído (que é hepatotóxico) devido à incapacidade do metabolismo de oxidação. Além de promover danos, esse acúmulo gera uma “economia” da gordura como fonte de energia, que no longo prazo é responsável pela esteatose hepática e pela dislipidemia (2, 4). Além disso, o MEOS também é responsável pelo metabolismo de diversas substâncias, de modo que o consumo prolongado e excessivo pode gerar alterações na resposta a outras substâncias, como medicamentos (4).

O álcool é um combustível metabólico de alta energia, fornecendo 7 kcal/g.

O Acetaldeído

O acetaldeído é o primeiro e mais tóxico metabólito do etanol (7). Desempenha um papel central na toxicidade do álcool, causando efeitos perceptíveis como vermelhidão, dores de cabeça e náuseas (2). Modifica moléculas biológicas, estimulando o sistema imune, podendo causar respostas semelhantes às respostas autoimunes (2). Pode ser produzido no trato gastrointestinal através da mucosa ou pela “bacterial alcohol dehydrogenase” (7). Seu acúmulo no lúmen do cólon pode ocorrer pela baixa eficiência da “bacterial aldehyde dehydrogenase” em metabolizar o acetaldeído no cólon (7). Evidências crescentes sugerem que o acetaldeído é um dos responsáveis pela permeabilidade intestinal ao LPS (7). No cérebro, ele forma adutos com neurotransmissores como a dopamina, formando o salsolinol, o que pode contribuir para a dependência (9). No fígado, forma adutos com proteínas nos hepatócitos, o que é proposto como um dos fatores para o aumento do fígado (hepatomegalia) (9).

Diferenças na Metabolização do Álcool

Entre Homens e Mulheres

Homens e mulheres absorvem o álcool de maneiras diferentes, principalmente devido à diferença na composição corporal. Mulheres apresentam uma menor quantidade de água no organismo e geralmente são menores em estatura. Além disso, elas têm uma menor atividade da álcool desidrogenase, o que leva a um metabolismo mais lento, aumentando as chances de injúria nos órgãos (6). Estudos mostraram que as mulheres apresentam uma maior chance de morte por todas as causas relacionadas ao consumo de álcool, cerca de 10% a mais do que homens (6).

Diferenças Étnicas

Os efeitos protetores do álcool consumido em baixas quantidades variam muito entre as diversas populações, sendo que a menor taxa de risco foi encontrada em hispânicos brancos (6). Estudos com negros, indianos e chineses não encontraram os mesmos efeitos (6).

Efeitos do Álcool no Organismo

Efeitos Agudos

Em baixas concentrações, o etanol deprime inibições, resultando em aparente estimulação comportamental. Em concentrações maiores, todas as funções ficam deprimidas (10). Para que os efeitos do álcool no organismo sejam perceptíveis, a concentração plasmática mínima é de 10 mmol/L (46 mg/100mL), sendo que uma concentração 10 vezes maior é letal (10).

Efeitos nos Neurônios do SNC

A nível neuronal, o etanol tem um efeito depressor, apesar de aumentar a atividade neuronal, provavelmente via desinibição (10). Seus principais efeitos celulares agudos são:

• Aumento da inibição mediada por GABA e Glicina (10).
• Inibição da entrada de Ca2+ através dos canais de cálcio (10).
• Ativação de certos tipos de canais de K+ (10).
• Inibição da função do receptor ionotrópico de glutamato (10).
• Inibição do transporte de adenosina (10).

Foi visto que o álcool aumenta a ação do GABA nos receptores GABA-A de forma semelhante aos benzodiazepínicos, mas com um efeito menor e menos consistente (10). Além disso, ele também atua pré-sinapticamente para aumentar a produção de GABA (10). O etanol também inibe os efeitos do glutamato em concentrações que produzem efeitos depressores no SNC in vivo (10).

Efeitos Comportamentais

• Fala arrastada (10).
• Descoordenação motora (10).
• Aumento da autoconfiança (10).
• Euforia (10).

Os efeitos do álcool no humor variam conforme o indivíduo. Embora a maioria se torne “barulhenta e extrovertida”, existem aqueles que ficam taciturnos e reclusos (10). O desempenho intelectual, motor e o discernimento sensorial ficam prejudicados, sendo os sujeitos incapazes de julgar isso por si próprios (10). É importante destacar que a concentração plasmática de etanol e seu efeito são altamente variáveis, pois um nível significativo de tolerância celular se desenvolve em consumidores habituais, exigindo uma concentração cada vez maior para atingir os mesmos efeitos (10).

Efeitos Crônicos do Abuso do Álcool

Geralmente, os efeitos nocivos do álcool são encontrados após mais de 10 anos de abuso alcoólico (6). O consumo excessivo de álcool, além de causar prejuízos à saúde, está associado ao aumento do risco de mais de 50 doenças relacionadas (6).

Problemas Hepáticos

O dano hepático é a consequência mais comum no longo prazo (10). O etanol aumenta o acúmulo de gordura no fígado mesmo depois de uma única dose. O aumento desse acúmulo de gordura progride para hepatite e, eventualmente, para necrose e fibrose hepática irreversível (10). O excesso no consumo e a utilização de outras vias do metabolismo além da ADH levam à lesão hepática pela indução do gene CYP2E1, que é sugerido como contribuinte para o estresse oxidativo através da doação de elétrons para oxigênio (O2.−​) ou por catalisar a peroxidação lipídica (2). Além disso, ele é capaz de bioativar agentes hepatotóxicos (ex: paracetamol) (2). Alguns macrófagos que expressam maior quantidade de CYP2E1 podem responder de forma mais agressiva ao contato com o álcool, gerando uma espécie de reação autoimune (5).

Outra via do problema é o acúmulo de endotoxinas que chegam ao fígado, capazes de ativar as células de Kupffer e iniciar um processo inflamatório (7). Diversas evidências sugerem que a endotoxemia derivada do intestino tem um papel central na iniciação e progressão da injúria hepática (7). A ligação do LPS nos receptores das células de Kupffer no fígado inicia uma cascata de eventos que leva à geração de radicais livres, NF-Kβ, e produção de mediadores inflamatórios como o TNF-α (7). Fígados gordurosos são mais sensíveis à hepatotoxicidade como impacto secundário, tal como a endotoxina (2). A eliminação/supressão das bactérias gram-negativas do intestino atenuou a injúria hepática em ratos (7). A cirrose é o estágio final, acompanhada de desvio do fluxo sanguíneo porta ao redor do fígado cirrótico, o que geralmente causa hipertensão portal e o desenvolvimento de varizes esofágicas, que podem sangrar de maneira súbita e catastrófica (10).

Problemas Cardíacos

Podem ocorrer problemas cardíacos devido ao aumento da pressão sanguínea, aumento do eixo HPA e aumento do sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAAS). Geralmente causados por um consumo maior que 90 g/dia.

• Ocorre a liberação de citocinas pró-inflamatórias via NF-Kβ, estimulando vias hipertróficas responsáveis pelo remodelamento cardíaco (5).
• O aumento da diurese, com consequente queda do plasma, estimula a liberação de renina. Com isso, ocorre a retenção de sódio e água, aumentando a pressão intravascular e cardíaca (5).
• A Angiotensina II (AngII) causa efeitos diretos na hipertrofia cardíaca e seu remodelamento. Além de ser um potente vasoconstritor, induzindo em parte a hipertensão “alcoólica” (5).
• O álcool mostrou-se um potente vasoconstritor devido ao aumento das concentrações de cálcio nos músculos lisos, resultando em maior contratilidade e maior reatividade (5).
• O acúmulo de acetaldeído e álcool age como toxina para os miócitos cardíacos, gerando estresse oxidativo, dano mitocondrial, apoptose e aumento do turnover proteico negativo (5).
• Formação da fibrose cardíaca que gera uma disfunção contrátil (5).
• Já foi mostrado que o uso crônico gera uma diminuição da síntese proteica e um aumento da degradação, resultando em um catabolismo do miocárdio (5). Ocorre a diminuição da síntese proteica pela redução da fosforilação da mTOR (5).

Agudamente, o etanol produz vasodilatação cutânea de origem central, o que causa a sensação de calor, porém com perda de calor (10). Além disso, o consumo crônico de quantidades excessivas de álcool aumenta a pressão arterial, um dos fatores de risco mais importantes para infarto ou Acidente Vascular Encefálico (AVE) (10). A toxicidade crônica do álcool afeta principalmente o músculo cardíaco, dando origem à cardiomiopatia alcoólica e insuficiência cardíaca crônica (10).

Alterações Hormonais

Ocorre uma diminuição da circulação de GH e IGF-1 (5). O álcool também é responsável pela ativação do eixo HPA, resultando no aumento dos níveis de cortisol (5). Em homens alcoólatras, observa-se disfunção erétil e sinais de feminilização, relacionados tanto à menor síntese de hormônios testiculares quanto à indução de enzimas microssomais hepáticas, com consequente maior taxa de inativação da testosterona (10).

Estresse Oxidativo e Inflamação

O abuso do álcool está associado ao acúmulo de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs), resultando em estresse oxidativo, inflamação e disfunção celular (5). O álcool induz o estresse oxidativo principalmente via aumento da AngII/Inflamação, além do seu metabolismo próprio via CYP2E1 (5). O álcool e seu metabólito, acetaldeído, exercem seus principais efeitos tóxicos a nível mitocondrial, gerando um estresse metabólico na mitocôndria, aumentando a produção mitocondrial de superóxidos e diminuindo o potencial da membrana mitocondrial (5). A endotoxemia parece desempenhar um papel central na iniciação dos danos induzidos pelo álcool nos tecidos/órgãos (7).

Supercrescimento Bacteriano e Permeabilidade Intestinal

A incidência do supercrescimento bacteriano em alcoólicos é três vezes maior do que em pessoas sem histórico de abuso de álcool (7), sugerindo que o abuso do álcool pode ser um fator para seu desenvolvimento (7). O excesso de endotoxinas na circulação em resposta à ingestão de álcool pode ser resultado de um excesso na produção intestinal devido ao supercrescimento bacteriano de bactérias gram-negativas (7) e/ou um aumento na permeabilidade intestinal (7). Em ratos, o consumo crônico de álcool aumentou a permeabilidade da mucosa intestinal, permitindo a passagem de macromoléculas como hemoglobina (7). Esse aumento na permeabilidade induzido pelo álcool também foi relatado em humanos, sendo uma via independente de LPS (7).

Alterações na Pressão Sanguínea

O abuso crônico do álcool está associado a alterações na pressão sistólica, e principalmente na diastólica.

Dislipidemia

O uso prolongado e excessivo pode levar à dislipidemia, predominantemente pelo aumento dos triacilgliceróis plasmáticos (3). As mitocôndrias utilizam o hidrogênio a partir do etanol em vez de ácidos graxos, levando a uma diminuição da oxidação de ácidos graxos e ao acúmulo de triglicerídeos (3). O excesso de NADH também pode promover a síntese de ácido graxo (3, 4).

Câncer

O consumo de álcool está relacionado a diversos tipos de câncer, incluindo boca, faringe, laringe, esôfago, pulmão, cólon, reto, fígado e mama (2).

Desempenho Esportivo

O uso de álcool pós-eventos esportivos gera efeitos negativos tanto na reposição do glicogênio quanto na hidratação (o álcool suprime o hormônio antidiurético), além de prejudicar a síntese proteica muscular, que é desejada para adaptação e recuperação (8).

Catabolismo Proteico

O aumento dos níveis de TNF-α nos tecidos são os principais responsáveis pela indução da autofagia (processo de autodegradação de proteínas e organelas), que contribui para o catabolismo. Além disso, o consumo crônico de álcool leva a uma diminuição da síntese proteica pela redução da fosforilação da mTOR (5).

Neurotoxicidade

O uso crônico do álcool pode causar dano neurológico irreversível (10). Esse efeito pode ser uma consequência direta do etanol ou de seus metabólitos (acetaldeído ou ésteres de ácidos graxos), além das deficiências nutricionais geradas (10). Consumidores pesados podem apresentar convulsões e desenvolver demência irreversível, além de dano motor associado ao afinamento do córtex cerebral (visível como aumento ventricular detectável por técnicas de imagem) (10).

Tolerância e Dependência

A tolerância ao álcool já foi demonstrada tanto em animais quanto em humanos (10). O mecanismo da tolerância não é bem conhecido, mas em parte está relacionado à maior eliminação do etanol (10). A tolerância ao etanol também está associada à tolerância a diversos medicamentos anestésicos, sendo, em geral, muito mais difícil anestesiar alcoólatras (10).

No curto prazo, pode haver uma síndrome de abstinência, que é bem definida (10). Os sintomas mais comuns incluem:

• Tremores (10).
• Náuseas (10).
• Sudorese (10).
• Febre (10).
• Alucinações (10).

Geralmente, essa crise dura cerca de 24 horas e pode ser seguida por convulsões. Nos dias seguintes, o paciente pode ficar confuso, agitado e agressivo, podendo sofrer alucinações mais graves (10). Para isso, é utilizada sedação com altas doses de benzodiazepínicos, como o clordiazepóxido, associado a altas doses de tiamina (10).

Conduta Clínica e Recomendações

Recomendações Nutricionais

Por razões práticas, foi criada uma “unidade” de bebida, que equivale a 8g (10mL) de álcool. Essa quantidade está presente em meia caneca de cerveja, 1 dose de cachaça ou 1 taça pequena de vinho (10).

O consumo com moderação é definido como (6):

• Mulheres: 150 ml de vinho / 350 ml de cerveja / 45 ml de bebidas destiladas por dia.
• Homens: 300 ml de vinho / 700 ml de cerveja / 90 ml de bebidas destiladas por dia.

As diretrizes variam muito, não havendo um consenso bem definido em relação às quantidades (6). As diretrizes do Reino Unido recomendam até 14 “unidades” por semana, preferencialmente distribuídas de forma homogênea, ao longo de no mínimo 3 dias ou mais (10). Não se deve recomendar o consumo de álcool visando efeitos “benéficos” para a saúde (6).

As bebidas com uma maior concentração de componentes não alcoólicos bioativos são, respectivamente: vinho tinto, vinho branco e cerveja, sendo essas bebidas mais favoráveis a efeitos benéficos (6). Uma garrafa de uísque fornece cerca de 2000 kcal (10).

Recomendações para Atenuar os Efeitos do Álcool

• Probióticos (+): O uso de probióticos pode ser uma opção viável para atenuar os danos produzidos pela endotoxemia gerada por bactérias gram-negativas, através de sua supressão/atenuação (7).
• Zinco (+): A suplementação de zinco conseguiu atenuar o aumento de endotoxinas derivadas do álcool, diminuir os níveis de TNF-α hepático e diminuir a atividade da alanina aminotransferase (7). Isso ocorre através da melhora da preservação da barreira intestinal e de sua permeabilidade, efeito já observado em pacientes com Crohn (7).
• Aveia (+): A suplementação de aveia melhorou a função da barreira intestinal, diminuindo a exposição do organismo ao LPS, porém ainda são necessários estudos para compreender o mecanismo (7).

Interação Álcool-Medicamento

O etanol pode influenciar o metabolismo de medicamentos, gerando inicialmente um efeito inibitório (por competição) seguido de uma potencialização (devido à indução enzimática) (10). Por isso, ele aumenta significativamente os efeitos depressores de outros fármacos no SNC, incluindo benzodiazepínicos, antidepressivos, antipsicóticos e opioides (10).

Benefícios Encontrados pelo Consumo Moderado de Álcool

Alguns estudos mostraram que pessoas que não ingerem álcool possuem uma maior prevalência de fatores de risco para doenças cardíacas do que aqueles que consomem quantidades moderadas (6). Mulheres de 55 anos e homens com 45 anos ou mais em risco de doenças cardíacas podem se beneficiar com o consumo moderado de álcool diário (4). Os polifenóis do vinho tinto (especialmente em vinhos da uva Pinot Noir) possuem efeitos protetores (4).

• Aumento do HDL: Pela estimulação da expressão de apolipoproteína A1 e A2, principais componentes do HDL, sem afetar o colesterol total, o LDL ou triglicerídeos (5).
• Diminuição da supressão da síntese de HDL exercida pela insulina.
• Remoção do colesterol dos macrófagos.
• Ação antioxidante e anti-inflamatória: Principalmente por sequestrar lipídios oxidados nas paredes dos vasos sanguíneos (5).
• Diminuição da PCR (marcador comum de inflamação) (5).
• Melhora da sensibilidade à insulina: Com menores níveis de insulina e glicose plasmática (5). Um elevado nível de insulina pode causar disfunção endotelial, aumentando os níveis de triglicerídeos, LDL e diminuindo os níveis de HDL (5).
• Aumento da adiponectina plasmática: Concedendo maior sensibilidade à insulina no músculo por diminuir a fosforilação de tirosina no receptor de insulina. Além de ser um potente vasodilatador (5).
• Diminuição na incidência de diabetes tipo 2: Comparado a quem bebe muito e a quem não bebe nada (6). A proteção contra a hiperglicemia impede a formação de AGES (produtos finais da glicação avançada), responsáveis por respostas inflamatórias nas paredes dos vasos, que induzem a oxidação do LDL, aumentando sua afinidade com os macrófagos, formando células espumosas (5). A adiponectina no sangue reduz a agregação plaquetária e inibe a atividade dos macrófagos, prevenindo a formação de células espumosas (5).
• Diminuição da pressão sanguínea: Provavelmente devido à maior produção de NO e prostaglandinas, que possuem amplo efeito vasodilatador (5).
• Efeito antitrombótico: Pela inibição da formação de tromboxano A2, um potente ativador da agregação plaquetária (5).
• Redução dos níveis de fibrinogênio: Um participante chave na cascata de coagulação (5).
• Aumento da tolerância do miocárdio para o pré-condicionamento isquêmico (5).
• Redução da expressão de NF-Kβ e os níveis de peróxido de hidrogênio: Sugerindo uma redução do estado pró-inflamatório e oxidativo do músculo cardíaco (5).
• O acetato pode induzir a formação de ácido úrico, inibindo dano oxidativo aos lipídios (5).

Efeitos do Álcool na Alimentação

Além das calorias (7 kcal/g), o álcool suprime a oxidação lipídica, aumenta o consumo de comidas não planejadas e pode comprometer os objetivos estéticos (8). Estudos mostram que o consumo de bebida alcoólica está sendo relacionado ao declínio na qualidade total da alimentação (2).

Referências Bibliográficas

1. HORNE, J. A.; GIBBONS, H. Effects on vigilance performance and sleepiness of alcohol given in the early afternoon (‘post lunch’) vs. Early evening. Ergonomics, v. 34, n. 1, p. 67–77, 1991.
2. ROSS, A. C. et al. Nutrição Moderna de Shills na Saúde e na Doença. 11. ed. São Paulo: Manole, 2016. 1642 p.
3. DOMINICZAK, M. Metabolismo. 1. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 244 p. (Série Carne e Osso).
4. MAHAN, L. K. et al. Krause Alimentos, Nutrição e Dietoterapia. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 1227 p.
5. GARDNER, J. D.; MOUTON, A. J. Alcohol effects on cardiac function. Compr Physiol., v. 5, n. 2, p. 791–802, 2015.
6. CHIVA-BLANCH, G.; BADIMON, L. Benefits and risks of moderate alcohol consumption on cardiovascular disease: Current findings and controversies. Nutrients, v. 12, n. 1, p. 65, 2020.
7. PUROHIT, V. et al. Alcohol, intestinal bacterial growth, intestinal permeability to endotoxin, and medical consequences: Summary of a symposium. Alcohol, v. 42, n. 5, p. 349–361, 2008.
8. COMMUNICATIONS, S. Nutrition and Athletic Performance. Med Sci Sports Exerc., v. 48, n. 3, p. 543–568, 2016.
9. ZAKHARI, S. Overview: How is alcohol metabolized by the body? Alcohol Res Heal., v. 29, n. 4, p. 245–254, 2006.
10. RITTER JAMES, M. et al. Rang & Dale Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020. 789 p.