Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): Fisiopatologia, Diagnóstico e Estratégias de Manejo

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Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): Fisiopatologia, Diagnóstico e Estratégias de Manejo

A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é uma disfunção multigênica e neuroendócrina complexa que se manifesta na vida adulta, requerendo a maturação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) (8). Diversas evidências sugerem que a SOP resulta de um ciclo vicioso de excesso de hormônios androgênicos, o que favorece o ganho de gordura abdominal, induz resistência à insulina e hiperinsulinemia compensatória. Consequentemente, essa condição facilita a secreção de androgênios pelos ovários e glândulas adrenais (2, 26). Sua prevalência pode atingir até 20% das mulheres em idade reprodutiva (18, 24). Além disso, tem-se discutido que níveis elevados de androgênios no útero materno podem gerar alterações fenotípicas, predispondo ao desenvolvimento da SOP na prole feminina (2, 26).

Fisiopatologia da SOP

A SOP envolve um aumento na liberação pulsátil de GnRH, o que eleva a frequência e estimula uma maior produção de LH pela hipófise, reduzindo o FSH (8). O LH, por sua vez, estimula o aumento de androgênios nas células da teca e gera um feedback negativo que reduz tanto a produção de estradiol quanto a de progesterona. A progesterona, produzida na célula da teca, seria a principal responsável pelo feedback negativo do GnRH, funcionando como um possível mecanismo de controle (8).

Juntamente a isso, a diminuição dos níveis de FSH e a presença do hormônio antimülleriano (AMH) reduzem a expressão da enzima aromatase, responsável por converter hormônios androgênicos em estrogênios, contribuindo para o aumento androgênico (8).

O aumento dos hormônios androgênicos pode também levar ao desenvolvimento de múltiplos folículos, caracterizando os ovários policísticos (8). Níveis aumentados de hormônios androgênicos podem ainda ser resultado da resposta inflamatória das células ovarianas às espécies reativas de oxigênio (6).

Outro mecanismo influente na SOP é o acúmulo de gordura de forma semelhante ao padrão masculino, devido à queda dos hormônios estrogênicos. Isso resulta em acúmulo de gordura visceral, que é mais pró-inflamatória (26). A inflamação, por sua vez, diminui a expressão de microRNAs responsáveis pela produção do GLUT4, o que leva à resistência à insulina e ao acúmulo de glicose no sangue, culminando em hiperinsulinemia (26).

A hiperinsulinemia induz o fígado a aumentar o triacilglicerol e o colesterol, e a diminuir algumas proteínas transportadoras, como a SHBG (globulina ligadora de hormônios sexuais) e IGFBP1 (proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 1). Isso resulta em um aumento da testosterona e do IGF-1, que, por sua vez, aumentam a 5α-redutase, convertendo testosterona em DHT e elevando ainda mais a concentração de androgênios (26).

A resistência à insulina afeta não apenas a hiperandrogenia, mas também a ovulação, agindo na glândula pituitária e nos ovários, interrompendo o desenvolvimento folicular (26). A inflamação também gera uma diminuição dos níveis de adipocinas anti-inflamatórias, como a adiponectina, o que causa uma falha no processo de inibição da lipólise, que continua quebrando as células de gordura e gerando ácidos graxos livres (AGL) e glicerol, aumentando a gliconeogênese (26).

Caracterização da SOP

A SOP é caracterizada por três fatores principais (18):

  • Hiperandrogenismo: Pode ser estabelecido pelo excesso de androgênios na circulação, avaliando a testosterona total e livre, e, alternativamente, DHEAS e 4-androstenediona (A4), caso os níveis de testosterona estejam normais (18). Ocorre um aumento dos hormônios androgênicos (afetando 90% dos casos) (18). Manifestações clínicas incluem hirsutismo (crescimento de pelos em padrão masculino, afetando 92%), acne (pelo DHT e IGF-1, afetando 70%), alopecia (queda capilar, afetando 70%) e seborreia (inflamação do folículo piloso com excesso de oleosidade, afetando 70%) (18). O hirsutismo é o sinal mais comum, avaliado por uma escala visual (“the modified Ferriman-Gallwey score”), sendo importante considerar que o auto tratamento e a etnia podem influenciar essa avaliação (18). Para avaliação da alopecia, utiliza-se a escala de Ludwig.
  • Ovários Policísticos: Na maioria dos casos, os ovários policísticos são detectados por ultrassonografia transvaginal (18).
  • Disfunção Ovulatória: Detectada por ciclos menstruais maiores que 35 dias, que podem ser traduzidos em 10 ou menos ciclos por ano (18). Alguns autores mais rigorosos definem oligoanovulação como 8 ciclos ou menos por ano, equivalente a ciclos maiores que 45 dias (18). Em algumas mulheres, a disfunção ovulatória manifesta-se com sangramento menstrual frequente (polimenorreia), enquanto outras podem ter função menstrual “normal” (eumenorreia) (18). Uma maneira fácil de avaliar a oligoanovulação é obter os níveis de progesterona nos dias 22-24 do ciclo (um pouco mais tarde do que o habitual) (18).

Fenótipos da SOP (ASRM/ESHRE – 2018):

O diagnóstico da SOP é dado quando se atingem 2/3 ou 3/3 dos critérios abaixo, após excluir outras desordens (18):

  • Oligo ou anovulação:
    • Até 1 ano após menarca é normal a desregulação.
    • 1 ano após menarca: ciclos > 90 dias.
    • 1-3 anos após menarca: ciclos < 21 dias ou > 45 dias, ou < 8 ciclos por ano.
    • 3 anos após menarca: ciclos < 21 dias ou > 35 dias, ou < 8 ciclos por ano.
  • Hiperandrogenismo Clínico:
    • No adulto: Acne, perda de cabelo (em padrão feminino) e hirsutismo.
    • No adolescente: Acne grave e hirsutismo.
    • Escore modificado de Ferriman-Gallwey (mFG) ≥ 4, observando que o autotratamento e a etnia podem influenciar a avaliação. Para avaliação da alopecia, usar a escala de Ludwig.
  • Hiperandrogenismo Laboratorial:
    • Usado caso não haja hiperandrogenismo clínico.
    • Aumento da testosterona total e livre. Androstenediona e DHEA-S são alternativas, apenas se os níveis de testosterona estiverem normais. Níveis muito acima dos valores de referência podem estar relacionados a outras causas.
    • Observação: Contraceptivos orais podem influenciar a avaliação, sendo recomendado interromper o uso por 3 meses antes do exame.
  • Ovários de Aspecto Policístico (PCOM) e avaliação do AMH (Hormônio Anti-Mülleriano):
    • Utilizar um ou outro, não ambos.
    • Para adolescentes com menos de 8 anos pós-menarca, não utilizar.
    • 20 ou mais folículos com diâmetro médio de 2-9 mm e/ou volume ovariano total igual ou maior que 10 cm³ em ambos os ovários (avaliado por ultrassom, preferencialmente via transvaginal), evitando folículos dominantes ou corpos lúteos.
    • A avaliação do AMH é utilizada apenas em adultos.

Com base nesses critérios, os fenótipos da SOP são (18):

  • Fenótipo A: Hiperandrogenismo + oligoanovulação + ovários policísticos.
  • Fenótipo B: Hiperandrogenismo + oligoanovulação.
  • Fenótipo C: Hiperandrogenismo + ovários policísticos.
  • Fenótipo D: Oligoanovulação + ovários policísticos.

Alterações Bioquímicas Comuns na SOP

As anormalidades bioquímicas e endócrinas em mulheres com SOP incluem (23):

  • Androgênios: Concentrações elevadas de deidroepiandrosterona (DHEA), testosterona e androstenediona.
  • Insulina e Glicose: Hiperinsulinemia (resultante da resistência à insulina), intolerância à glicose, glicemia de jejum aumentada, insulina de jejum aumentada e HOMA-IR aumentado.
  • Lípidos: Hiperlipidemia, HDL diminuído, LDL elevado, triglicerídeos e colesterol total aumentados.
  • Hormônios Específicos: SHBG diminuído, FSH normal ou reduzido, LH aumentado, AMH aumentado, ACTH aumentado, Cortisol aumentado, DHEA-S aumentado, Androstenediona aumentada, 17-hidroxiprogesterona diminuída.
  • Outros Marcadores: HbA1c aumentada.
  • Deficiências Nutricionais: Vitamina B12 tende a estar diminuída se houver uso crônico de metformina; Vitamina D tende a estar diminuída.

Condições Associadas à SOP

  • Hipotireoidismo: Comum, exigindo observação de sintomas clínicos mesmo sem alterações laboratoriais frequentes (23).
  • Gestação e Fertilidade: Ciclos anovulatórios podem levar a sangramentos disfuncionais e diminuição da fertilidade (12). Uma vez grávidas, pacientes com SOP não parecem ter risco aumentado para abortos, mas apresentam maior risco para diversas complicações obstétricas, como hipertensão gestacional, diabetes gestacional e macrossomia (18). Há um risco aumentado de pré-eclâmpsia e distúrbios hipertensivos da gravidez (18). O risco de diabetes gestacional (DMG) é maior, sendo recomendada a avaliação com o teste oral de tolerância à glicose (TOTG) em toda paciente grávida ou que deseja engravidar, já na primeira consulta de pré-natal (18).
  • Câncer: A combinação de oligoanovulação e hiperinsulinemia em pacientes com SOP eleva o risco para hiperplasia endometrial e carcinoma (18, 26). Essas pacientes podem ter risco aumentado para câncer de ovário, mas não foi observado o mesmo para câncer de mama (18). Há um aumento do risco de câncer de endométrio e hiperplasia endometrial mesmo na pré-menopausa (2-6x) (18, 26).
  • Disbiose Intestinal: Foi sugerido que a disbiose intestinal pode ser suficiente para desenvolver sintomas semelhantes à SOP, e a modulação intestinal pode ser um alvo terapêutico na SOP (13). Estudos mostraram que a microbiota intestinal pode ser um fator patogênico para a SOP (10). A microbiota, através de seus metabólitos, apresenta múltiplos efeitos no apetite, no metabolismo de carboidratos e gorduras, influenciando indiretamente o ganho de peso, fator crucial de controle na SOP (26). A disbiose pode levar a leaky gut e endotoxemia por LPS, que iniciam a resistência à insulina, complementando a cascata da SOP (26).
  • Sobrepeso/Obesidade: O excesso de adiposidade está associado à SOP, com obesidade reportada em 30-60% dos casos (18). A prevalência de SOP demonstrou dependência do IMC, assim como a resistência à insulina (18). Mulheres com SOP apresentam resistência a catecolaminas nas células do tecido adiposo subcutâneo (14). Seus adipócitos são 25% maiores e sua capacidade lipolítica é 40% menor (14). Alterações na flexibilidade metabólica, sinalização do músculo esquelético, armazenamento de gordura, termogênese do tecido adiposo marrom e aumento do apetite estão implicados na desregulação de hormônios intestinais como a CCK e a grelina (4). Mulheres com SOP também sentem mais fome, pois têm uma secreção diminuída de colecistoquinina (CCK) pós-prandial (-37%) (4). O gasto energético é menor, com uma redução de 30% na taxa metabólica basal (TMB) (3).
  • Resistência à Insulina (RI): A maioria das pacientes com SOP demonstra resistência à insulina crônica, além daquela relacionada ao peso (18). Apesar da capacidade de aumentar a produção de insulina em resposta à resistência, pacientes com SOP apresentam menor capacidade de produzir insulina em comparação ao normal, sugerindo algum grau de disfunção das células β-pancreáticas (18). O resultado da resistência à insulina, somada a uma menor capacidade de produção de insulina, é um aumento no risco de diabetes tipo 2 (18). A etiologia da RI aumentada ainda é incerta, mas acredita-se que disfunções genéticas e epigenéticas levam a defeitos tanto na produção quanto na função do GLUT-4, o principal transportador de glicose na célula (18). Além disso, a resistência é piorada pela inflamação crônica, gerada em parte pela disfunção na produção e ação das adipocitocinas (18).
  • Hipertensão: A prevalência de RI, hiperinsulinemia e inflamação crônica resulta em um risco aumentado para disfunção vascular, e consequentemente, maior risco para hipertensão, trombose e AVC (18).
  • Esteatose Hepática: Devido à disfunção metabólica, mulheres diagnosticadas com SOP têm um maior risco para o desenvolvimento de esteatose hepática (1).
  • Capacidade Antioxidante: Mulheres com SOP têm menor capacidade antioxidante (15).
  • Menopausa: Mulheres que se aproximam do fim da vida reprodutiva têm a produção de androgênios diminuída, o que pode gerar uma melhora clínica no hirsutismo e na oligoanovulação (18).
  • Distúrbios de Humor: Distúrbios de humor são prevalentes em mulheres com SOP, principalmente depressão (2). Há um risco maior para ansiedade e estresse também (24).
  • Distúrbios Alimentares: Devem ser considerados em pacientes com SOP, independentemente do peso corporal.

Tratamento da SOP

O tratamento da SOP deve ser orientado conforme os sintomas apresentados e adaptado ao longo do tempo, de acordo com as mudanças nas circunstâncias (2). As terapias devem focar principalmente no controle do hiperandrogenismo e nas consequências da disfunção ovariana, além das outras desordens metabólicas (2). Não existe uma droga aprovada especificamente para a SOP (2).

O objetivo principal do tratamento é voltado para os sintomas e para as alterações hormonais importantes que podem levar a desfechos como piora da fertilidade, risco para câncer de endométrio, aumento do risco cardiovascular, risco para diabetes tipo 2 e também alterações estéticas que podem impactar na qualidade de vida da paciente (17, 18). Intervenções que melhoram a resistência à insulina e a hiperinsulinemia podem reverter algumas das manifestações da SOP, dada a relação entre hiperinsulinemia e aumento na produção de androgênios (23). A prevenção e diminuição do peso e da gordura visceral melhoram diversos fatores em mulheres com SOP, sendo consideradas o tratamento de primeira linha (8, 12, 24).

Para mulheres que buscam engravidar, o recomendado é a interrupção de tratamentos que possam interferir na concepção (2). Em mulheres obesas, a cirurgia bariátrica pode ser uma opção (2). Distúrbios como a dislipidemia e a hipertensão devem ser tratados de acordo com seus devidos protocolos e o mais rápido possível, evitando uma exposição maior aos riscos cardiovasculares (2).

Tratamento Médico Farmacológico

  • Metformina: Prescrita para auxiliar na resistência à insulina (2).
    • Dose: 500 mg – 2 g/dia, dependendo da tolerância (16).
    • Benefícios: Melhora da sensibilidade insulínica, aumento da tolerância à glicose, regulação do ciclo menstrual, melhora da ovulação, e estimula a perda de peso (16). Uma mulher com SOP tem 10x mais prevalência de diabetes tipo 2 (16). A metformina inibe a gliconeogênese, diminuindo a produção hepática de glicose, e aumenta a sensibilidade periférica à insulina (16). O tratamento a longo prazo melhora a ovulação, o ciclo menstrual e reduz os níveis de hormônios androgênicos, diminuindo o hirsutismo (16). Uma metanálise com mais de 500 mulheres confirmou que a metformina melhora a frequência de ovulação (16). Além disso, a metformina é capaz de prevenir a piora da intolerância à glicose, reduzindo o número de casos que evoluem para diabetes (16). Existem recomendações da American Association of Clinical Endocrinologists para o uso de metformina como tratamento inicial da SOP (16). É segura inclusive durante a gravidez (18).
    • Efeitos colaterais: Gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia, desconforto abdominal, perda de apetite), acidose láctica (incomum, mas pode ocorrer em pacientes com distúrbio renal), hepatotoxicidade, pancreatite aguda (em doses altas ou insuficiência renal), deficiência de B12 (devido ao uso crônico e longo prazo, sendo interessante a suplementação), alteração da coagulação e hipoglicemia (16).
  • Citrato de Clomifeno: Utilizado para induzir a ovulação (2).
  • Espironolactona: Fármaco antiandrogênico (2).
  • Contraceptivos Orais (Estrogênio-Progestina): A terapia de contraceptivos orais é o tratamento predominante para hirsutismo e acne (12). O estrogênio suprime o Hormônio Luteinizante (LH), suprimindo a produção ovariana de hormônios androgênicos (12). Na SOP, o uso de anticoncepcionais é dedicado ao controle de hirsutismo e acne, focando no uso de acetato de ciproterona, clormadinona, DNG e drospirenona (progestinas) e etinilestradiol. Geram diminuição da esteroidogênese adrenal, da testosterona livre e da ativação da 5α-redutase; além de bloquear receptores androgênicos e aumentar os níveis de SHBG (12).
    • Efeitos colaterais: Tromboembolismo venoso (risco aumentado de AVC e infarto, principalmente em fumantes), dores de cabeça, alterações de humor (progestina associada a irritabilidade, fadiga e depressão), alterações no metabolismo lipídico (aumento de LDL e diminuição de HDL), aumento de peso devido à retenção hídrica e gengivites (esteroides alteram a microbiota bucal, aumentando a permeabilidade da mucosa oral e a irritação).

Terapia Nutricional e Estilo de Vida

As intervenções no estilo de vida são recomendadas para todos os pacientes com SOP, visando prevenir os efeitos prejudiciais da adiposidade visceral (2). Ajustar calorias e controlar o peso são primordiais, não havendo uma dieta superior universalmente. O objetivo é buscar maior saciedade, promover mudanças no estilo de vida e ajustar macronutrientes.

  • Restrição Calórica: A diminuição da produção de leptina com a perda de peso pode ajudar a normalizar a função reprodutiva (8). Pequenos períodos de restrição calórica podem ser benéficos na diminuição dos níveis de hormônios androgênicos, e em algumas pacientes conseguiram restaurar a frequência normal de pulsos de LH, normalizando a menstruação (8). Níveis aumentados de grelina podem fazer parte do estado anormal do balanço energético, geralmente restaurado com a perda de peso e a restrição calórica (8).
  • Ciclo Circadiano e Crononutrição: Pessoas que seguiram o “ciclo” (maior parte das calorias pela manhã) obtiveram melhora significativa no metabolismo da glicose, diminuição média de 35-50% dos androgênios, aumento do SHBG em 110% e aumento da ovulação (8).
  • Ajuste de Macronutrientes:
    • Carboidratos: Redução na ingestão de carboidratos, especialmente os refinados, visando melhorar a resistência à insulina (26). Uma dieta mais baixa em carboidratos pode ser mais interessante do que a redução calórica em si. Dietas com carboidratos complexos e ricas em fibras são recomendadas. Refeições mais frequentes e menores podem ser benéficas.
    • Dieta Cetogênica: Pode ser uma boa opção de tratamento, gerando melhora nos parâmetros bioquímicos, diminuição do LH, aumento do SHBG e estradiol (26).
  • Exercício Físico: Evidências preliminares sugerem que o treinamento físico pode aumentar a ovulação, a regularidade menstrual, diminuir o sobrepeso/obesidade e melhorar a resistência à insulina (25). A melhora da resistência à insulina pode levar a uma melhora da função reprodutiva, já que a insulina participa da esteroidogênese ovariana e do controle central da ovulação (25). Postula-se que o exercício físico pode oferecer uma opção para a melhora da infertilidade (25). O exercício físico mostrou-se efetivo na melhora da ovulação espontânea e nas taxas de gravidez (25). Recomenda-se para a manutenção do peso: 250 min/semana de exercícios de intensidade leve; 150 min/semana de exercícios de intensidade moderada; 75 min/semana de exercícios de alta intensidade. Para adolescentes, 60 min/dia de exercícios de moderada a alta intensidade.

Suplementos e Compostos Bioativos

  • Magnésio: É um importante fator anti-inflamatório por bloquear o NF-κB (fator inflamatório) (9). Mulheres com SOP apresentam menores quantidades de magnésio, o que atua diretamente nas vias glicídicas dessas pacientes (9).
  • Vitamina E: A vitamina E e seus metabólitos são importantes antioxidantes, suprimindo o NF-κB, STAT e STAT3 (19).
  • Vitamina D: A suplementação de vitamina D gera um provável aumento na produção de progesterona (6). A correção da deficiência poderia aumentar o SHBG, diminuindo a ação androgênica, além de melhorar a resistência à insulina em indivíduos obesos e possuir efeito anti-inflamatório pela inibição do NF-κB (6). A suplementação de vitamina D em conjunto com probióticos pode gerar um efeito sinérgico em desordens metabólicas, especialmente em pacientes com deficiência de vitamina D (6), melhorando parâmetros relacionados à saúde mental, inflamação e estresse oxidativo (6). Essa sinergia garante a integridade do epitélio intestinal, estimulando as células T reguladoras (Treg) e a interleucina 22 (IL-22) (Murilo Pereira). As células linfoides inatas (ILC3) estimulam a síntese de IL-22, que regula a expressão do peptídeo YY (pYY), um hormônio anorexígeno que combate os “desejos e descontroles alimentares” característicos da SOP (Murilo Pereira). A vitamina D contribui para processos cerebrais como neuroproteção, neuromodulação e desenvolvimento cerebral, sugerindo que desordens mentais podem estar correlacionadas com sua deficiência (6). Contudo, alguns estudos não encontraram efeitos da vitamina D na regulação menstrual ou em hormônios metabólicos, como glicemia de jejum, insulina, etc. (24).
  • Ômega-3: A utilização de ômega-3 foi capaz de melhorar a resistência à insulina (melhorando o índice HOMA-IR e aumentando os níveis de adiponectina), colesterol total, triglicerídeos e LDL-C (5). Os ômega-3 melhoram a sensibilidade à insulina pela produção e secreção de adipocinas anti-inflamatórias (como a adiponectina), reduzindo a inflamação e as citocinas pró-inflamatórias (5). É essencial garantir a ingestão de ômega-3.
  • Probióticos/Prebióticos: Um estudo concluiu que prebióticos, probióticos e simbióticos em mulheres com SOP podem melhorar marcadores bioquímicos beneficamente (10). Metanálises mostraram que o uso de probióticos de múltiplas cepas minimiza marcadores bioquímicos relacionados à SOP, melhorando o HOMA-IR, SHBG e o equilíbrio da resistência à insulina (Murilo Pereira). Quanto menor a diversidade da microbiota, maior a expressão fenotípica da SOP (Murilo Pereira). A biossíntese da microflora e a regulação de neurotransmissores (GABA e serotonina) são prováveis mecanismos pelos quais as bactérias afetam o estado mental (6).
  • Picolinato de Cromo: Efeitos questionáveis, com estudos fracos e grande parte em animais (17).
  • Berberina: Há poucos estudos e com N pequeno (número de participantes), não existindo evidências suficientes para sua recomendação (17).
  • Mio-inositol (Vitamina B8): Isômero do inositol que estimula a insulina e melhora sua sinalização, além de estimular hormônios da tireoide e folículos. Aumenta a entrada de glicose, seu estoque como glicogênio e sua utilização (24). Foram vistos resultados em características reprodutivas e no hiperandrogenismo, com um número de ovulações significativamente maior e aumento nas taxas de gravidez em mulheres que tomam inositol (24). Contudo, esses resultados não são unânimes, sendo necessários mais estudos (24).
  • Canela: Foi observada melhora do ciclo menstrual, provavelmente pela presença de antioxidantes (20). Também protege o tecido ovariano contra o estresse oxidativo (20). Alguns estudos atribuem os efeitos benéficos da canela na glicemia tanto aos seus polifenóis quanto ao cromo presente, que promovem maior controle glicêmico e adequada sinalização da insulina pelo aumento da atividade da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), potencializando a ação desse hormônio (19, 21). Outros benefícios, encontrados em estudos in vitro, ocorrem devido à sua ação antioxidante e potencialização da ação da insulina, podendo ser benéfica no controle de intolerância à glicose e no DM (19). Contudo, esses achados não são unânimes, com estudos que não encontraram melhoras na regulação menstrual ou na resistência à insulina (24).
  • Chá-verde: Em modelos animais, o chá-verde reduziu a hipertrofia da camada de células da teca e os folículos ovarianos (22). Além disso, influência na perda de peso, diminuição da insulina, redução dos níveis de LH e peso ovariano (22).
  • Camomila: Observou-se melhora da HbA1c, insulina, colesterol total, TG e LDL-c (22). Seus fitoestrogênios inibem a 20-α-hidroxiesteroide desidrogenase, aumentando a progesterona, o que eleva a TMB e auxilia na perda de peso (22).
  • Alcaçuz: Reduz o crescimento de cabelos e pelos (22). Regula FSH e a razão LH/FSH (22). Possui efeito estrogênico (22).

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