Endometriose: Diagnóstico, Fisiopatologia e Abordagens Terapêuticas

Introdução

A endometriose é uma doença inflamatória crônica e estrogênio-dependente, caracterizada pela proliferação de células endometriais fora da cavidade uterina (9). Essas células podem se localizar em diversas regiões ectópicas, como peritônio pélvico, ovários e septo retovaginal (2, 7, 11). Acredita-se que todas as mulheres desenvolvam endometriose em algum grau, mesmo que microscopicamente (8).

A doença afeta cerca de 10% das mulheres em idade reprodutiva, sendo encontrada em 25-40% das mulheres com infertilidade e em 40-87% das mulheres com dores pélvicas crônicas (5).

Fisiopatologia

O desenvolvimento da endometriose envolve a interação de processos endócrinos, imunológicos, pró-inflamatórios e pró-angiogênicos (2, 8). No entanto, ainda não está claro se esses fatores são patogênicos (causais) ou apenas relativos ao processo fisiopatológico da doença (2).

A proliferação dos depósitos endometrióticos requer estradiol, que é fornecido tanto pelo sistema hormonal quanto localmente, devido ao aumento da expressão de aromatases e de proteínas reguladoras agudas de esteroidogênicos, além da diminuição da expressão de 17β-hidroxiesteroide desidrogenase 2 pelas lesões endometrióticas (2).

São descritos três tipos de endometriose na literatura: peritoneal, ovariana e “endometriose infiltrada profunda” (1). A apresentação da doença varia desde lesões superficiais de cores variadas até cistos nos ovários (endometrioma) e nódulos com penetração superior a 5mm (profunda) (2). Não há evidências suficientes sobre uma progressão ordenada das lesões no endométrio (2).

Teorias de Origem

As origens postuladas do tecido endometriótico são: a menstruação retrógrada, a metaplasia celômica e metástases linfáticas e vasculares (2). A menstruação retrógrada é o modelo mais aceito, visto que é a mais observada entre as pacientes (11). A menstruação retrógrada é o refluxo de resíduos menstruais contendo células endometriais viáveis através das trompas de Falópio para a cavidade peritoneal (2, 11). É importante ressaltar que todos os fatores que estimulam o fluxo menstrual também são fatores de risco para a endometriose, incluindo menarca precoce, ciclos menstruais curtos e ciclos menstruais longos ou com ciclos obstruídos (2, 11).

Inflamação e Estresse Oxidativo

A endometriose é uma doença inflamatória crônica, estrogênio-dependente, caracterizada pelo aparecimento da mucosa uterina, incluindo a submucosa e células glandulares, além da cavidade uterina, predominantemente na cavidade peritoneal e nos ovários, mas podendo ocorrer também no diafragma, fígado e até na parede abdominal (1, 3, 11).

A proliferação dos depósitos endometrióticos estimula a formação de grandes quantidades de prostaglandinas, promovendo a inflamação e, consequentemente, contrações dolorosas (4). Durante a progressão da doença, as mudanças resultam em reações imunes anormais, contribuindo para o aumento de agentes pró-inflamatórios (4).

Mulheres com endometriose apresentam níveis aumentados de marcadores de peroxidação lipídica no sangue e no fluido peritoneal, o que promove a adesão de células e a ativação dos macrófagos. Como consequência, há a liberação de oxigênio reativo e espécies de nitrogênio, levando ao estresse oxidativo (4). As células endometrióticas geram uma resposta inflamatória e imune localizada, produzindo citocinas, quimiocinas e prostaglandinas (2). A disfunção do sistema imune inato é evidente, mas ainda não está claro se essa disfunção inicia a endometriose ou se é uma consequência dela (2). A resposta inflamatória envolve monócitos e macrófagos, neutrófilos, células T e eosinófilos, atraídos pelas quimiocinas CC e CXC produzidas pelo endométrio ectópico (2).

Relação com Outras Condições

Devido a todas essas alterações, existe um risco aumentado para câncer ovariano e, com menor evidência, também para melanoma, linfoma não Hodgkin, câncer tireoidiano e endometrial (2). Em adição a isso, uma meta-análise mostrou um aumento significativo no risco para diversas doenças autoimunes. No entanto, os estudos utilizados foram de baixa qualidade (2).

A deficiência nutricional (ácido fólico, vitamina B12, zinco e colina) pode interferir com a metilação do DNA, resultando em anormalidades epigenéticas (4). Dietas deficientes nesses nutrientes mostraram alterações no metabolismo lipídico e no estresse oxidativo (4).

Fatores de Risco

Baixo peso ao nascer (2)
Menarca precoce (2)
Período menstrual curto (2)
Baixo IMC (2)
Baixa relação cintura/quadril (2)
Baixa paridade (menor fertilidade?) (2)

É necessário ter cautela ao analisar esses riscos, pois ainda não é claro se são causas ou consequências da endometriose (2).

Fenótipos da Endometriose

Lesões peritoneais superficiais (SUP): Menos severa, com lesões endometriais superficiais no peritônio (tecido que reveste a cavidade pélvica) (11).
Endometriomas ovarianos (OMA): Massas císticas de tecido endometrial ectópico que crescem dentro do ovário (11). Flutuações hormonais (estrogênio e progesterona) e a ovulação são cruciais para o desenvolvimento (11).
Endometriose infiltrativa profunda (DIE): Fenótipo mais grave, definida por lesões subperitoneais que penetram o tecido mais profundamente (mais de 5 mm sob a superfície peritoneal) ou que infiltram a muscular própria dos órgãos circundantes (bexiga, intestino, ureter) (11). Nódulos DIE raramente são isolados, apresentando geralmente uma distribuição multifocal (11).

Estágios da Doença

A revised American Society of Reproductive Medicine (rASRM) divide a doença em 4 estágios conforme a avaliação cirúrgica do tamanho, localização e severidade da lesão do tecido endometriótico, além da extensão das adesões (11). O estágio I é definido com um número limitado de lesões e adesões, que podem gerar dor severa, infertilidade ou ambos. Já o estágio IV é caracterizado por um número extenso de lesões e endometrioma, com adesões profundas que podem ser assintomáticas (2).

Endometriose é uma Doença Autoimune?

As evidências disponíveis mostram diversas similaridades entre a endometriose e doenças autoimunes, como doença de Crohn, psoríase e artrite reumatoide (8). Entre essas similaridades, destacam-se os níveis elevados de citocinas, como TNF-α, e os efeitos fisiopatológicos dessa produção aumentada (8).

Sintomas e Dor Associada

Os principais sintomas da endometriose incluem:

Dismenorreia (cólicas menstruais) (2, 7, 8)
Dispareunia (dor genital durante/pós-sexo) (2, 7)
Disquezia (dificuldade para evacuar) (2)
Dor pélvica (7, 8, 11)
Irregularidade menstrual (7)
Infertilidade (7, 11)

Aproximadamente 50% das mulheres terão a recorrência dos sintomas independentemente do tratamento em um prazo de 5 anos (2). É mais comum que mulheres com endometriose apresentem outras condições coexistentes do que aquelas sem endometriose (2).

Dor Relacionada à Endometriose

Diversos mecanismos são propostos para explicar a dor. Um deles sugere que, após a menstruação retrógrada, células endometriais localizadas fora do útero estimulam a infiltração de células imunes, como macrófagos e mastócitos, nas lesões, secretando mediadores pró-inflamatórios e resultando em um microambiente peritoneal inflamado (11).

A inflamação do fluido peritoneal na endometriose pode levar à estimulação e sensibilização de nervos periféricos (11). Além disso, o estímulo persistente contribui para a sensibilização central e para dor miofascial (11). Por isso, sintomas relacionados à dor devem ser tratados rapidamente para evitar alterações no sistema nervoso central. A dor pélvica crônica não responsiva aos tratamentos convencionais é comum em aproximadamente 30% dos pacientes (2).

Diagnóstico

O exame diagnóstico padrão é a laparoscopia, sendo sugerida a coleta de material para exame histopatológico (1, 2). Outro método utilizado como diagnóstico é a colonoscopia, que pode visualizar o “foco” da endometriose, além do exame físico (1). De qualquer forma, um diagnóstico definitivo requer visualização cirúrgica (2). Ainda não existem biomarcadores para detectar a endometriose (2).

Alterações Bioquímicas

Vitamina D: Níveis geralmente baixos. Embora não haja relação direta com a causa da doença, é importante avaliar (2).

Conduta Clínica

O tratamento da endometriose foca na supressão local ou sistêmica do estrogênio, na inibição da proliferação do tecido e na inflamação (2). É importante ressaltar que os tratamentos existentes não curam a doença, sendo comum a recorrência após a intervenção (3).

Tratamento Médico Farmacológico

Terapia Hormonal

Contraceptivos orais: Contraceptivos de progestina ou combinados são geralmente a primeira linha de tratamento para dismenorreia e dor pélvica, com ou sem presunção de endometriose (2, 12).
GnRH (Hormônio Liberador de Gonadotrofinas): É a segunda linha de tratamento, responsável por diminuir os níveis sistêmicos de estrogênio (2).

Observação: O tratamento hormonal não é indicado para mulheres que desejam engravidar (2). Pode ser interessante considerar baixas doses de estrogênio para diminuir os efeitos da menopausa, como a perda da densidade óssea (2).

Analgesia

A dor relacionada à endometriose é frequentemente manejada com uma combinação de acetaminofeno e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) (2). A dor é influenciada por fatores emocionais, hormonais, entre outros. Nesse sentido, tratamentos farmacológicos para a dor podem incluir analgésicos, ansiolíticos, antidepressivos, estabilizadores de membrana, entre outros.

Tratamento Cirúrgico

A remoção cirúrgica das lesões endometrióticas não afeta a patologia da endometriose em si, por isso, as lesões tendem a reaparecer (11). Idealmente, a paciente deve realizar o procedimento cirúrgico apenas uma vez durante toda a vida com endometriose, sendo proposto por alguns autores que o melhor momento para isso é quando a paciente deseja engravidar (11).

Terapia Nutricional e Suplementação

Alimentação

Alimentação baseada em alimentos anti-inflamatórios: Uma alimentação com foco anti-inflamatório parece ser benéfica para a doença (2, 3, 6).
Redução do consumo de gorduras trans: O consumo de gorduras trans foi associado a um padrão alimentar inflamatório, relacionado ao aumento de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-receptor, IL-6 e PCR (4, 6).
Redução do consumo de carnes vermelhas: A carne vermelha é associada a maiores concentrações de estradiol e sulfato de estrona, e seu consumo contribui para níveis aumentados de hormônios esteroides (há um aumento nas concentrações séricas de estrogênio), colaborando para o desenvolvimento da doença (4, 10). Outro problema da carne vermelha é o alto teor de ácido araquidônico (Ômega-6), que, em excesso, aumenta a proliferação de substâncias pró-inflamatórias (4). No entanto, o problema da carne vermelha não parece estar relacionado ao tipo de gordura (gordura saturada e ácido palmítico) (3). É proposta a substituição da carne vermelha por peixes, ovos e mariscos (3).

Suplementação Nutricional

Ômega-3: Estudos demonstram que o consumo de ômega-3 é capaz de reduzir o risco para o desenvolvimento da endometriose (1). A suplementação de Ômega-3 parece benéfica. O consumo de ômega-3 tem um papel importante na regulação das prostaglandinas e em algumas citocinas como IL-1, IL-2, IL-6 e TNF (6). O ômega-3 (ácido eicosapentaenoico e ácido docosaexaenoico) é um substrato para a síntese de mediadores químicos da série “odd” (PGE3 e LTB5) com menor atividade inflamatória (4, 12). É proposta uma razão entre 2:1 e 4:1 de ômega-6:ômega-3 (4). O aumento da razão ômega-6/ômega-3 é associado ao aumento da dor menstrual e da desordem autoimune em mulheres (4). Tem sido observado que a suplementação de ômega-3 pode diminuir o crescimento do endométrio, reduzindo a dor e a inflamação, e melhorando a qualidade de vida de pacientes com estágio III e IV de endometriose (4, 9). Alguns estudos têm relacionado esses efeitos principalmente ao EPA (4). Os PUFAs (ácidos graxos poli-insaturados) são provavelmente os suplementos mais estudados para a endometriose (12). Alguns estudos demonstram que mulheres com níveis elevados de EPA são menos propensas a desenvolver a endometriose (12).
Zinco: Um estudo com pacientes com artrite reumatoide mostrou que a baixa concentração de zinco plasmática está associada a níveis elevados de TNF e IL-1, resultado importante considerando a fisiopatologia da endometriose (12). Embora não haja estudos com a suplementação de zinco e a endometriose, alguns pesquisadores encontraram que pessoas sem endometriose consumiam maiores quantidades de zinco do que aquelas com a doença (12).
Magnésio: Alguns autores observaram que as tubas uterinas de mulheres com endometriose se contraem de forma irregular e mais espasmódica (12). O magnésio tem a capacidade de relaxar músculos lisos e, como resultado, pode afetar a menstruação retrógrada, considerada a principal causa da endometriose (12). Com isso, é possível discutir sobre o papel do magnésio na diminuição do risco para endometriose, principalmente com o consumo alimentar de magnésio (12). Outros autores estudaram as mudanças no fator de crescimento endotelial vascular no tecido uterino com a suplementação de magnésio em animais e concluíram que o magnésio pode ser útil em doenças ginecológicas onde a angiogênese é parte da fisiopatologia (12).
Vitamina D: A vitamina D é um regulador clássico das vias inflamatórias e tem sido amplamente estudada (1). É demonstrado que o consumo de vitamina D está inversamente relacionado à endometriose (1). A deficiência de Vitamina D pode aumentar os riscos para doenças inflamatórias. Níveis séricos elevados de Vitamina D e um maior consumo de lácteos estão conectados a um menor risco de desenvolvimento da endometriose (1, 12). A vitamina D aumenta a expressão de citocinas anti-inflamatórias, como TGF e IL-4, e reduz a síntese de citocinas pró-inflamatórias, como IL-2, IL-6, TNF20 e as prostaglandinas, através da supressão da COX-2 (4, 9). Altas concentrações de 1,25(OH)D são capazes de inibir os receptores das prostaglandinas (4, 12). Um estudo mostrou que a suplementação de 300.000 UI de vitamina D antes do ciclo menstrual gerou uma redução da dor (4, 9). No entanto, um estudo com 50.000 UI/semana por 12 semanas não encontrou melhora da dor (9). É fundamental observar a adequação da Vitamina D.
Resveratrol: O resveratrol é um polifenol encontrado na casca de uvas escuras e da jabuticaba, demonstrando ação antineoplásica, anti-inflamatória e antioxidante (4). Em modelos animais, a administração de 10 mg/kg/dia foi capaz de reduzir o tamanho dos implantes endometriais, assim como os níveis do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) no plasma, no fluido peritoneal, e do monocyte chemotactic protein (MCP-1) no fluido peritoneal (4). Um estudo mostrou que 400 mg de resveratrol por 12-14 semanas atenuou os níveis de genes e proteínas de VEGF e TNF-α no endométrio ectópico (9). No entanto, os estudos ainda são controversos (10). Alguns estudos falharam em mostrar a superioridade do resveratrol em relação ao placebo no que diz respeito à dor gerada pela endometriose (12).
Chá-verde: Um estudo avaliando a suplementação de EGCG (epigalocatequina-3-galato), presente no chá-verde, encontrou mudanças no tamanho das lesões, na intensidade da dor, na qualidade de vida e nos efeitos colaterais da endometriose (10).
N-acetilcisteína (NAC): Estudos mostram que a NAC pode efetivamente reduzir a inflamação e aliviar os sintomas da endometriose (9). Alimentos ricos em NAC, como cebola, alho, gérmen de trigo e brócolis, parecem capazes de controlar a proliferação celular e o estresse oxidativo em células endometrióticas (9, 12). A NAC, forma acetilada da cisteína, quando suplementada, conseguiu reduzir o tamanho do endometrioma, substituindo um padrão proliferativo para um padrão de diferenciação, diminuindo a inflamação e a atividade “invasiva” (4). A suplementação de 1800 mg/dia de NAC, dividida em 3 tomadas (600 mg/dose), foi capaz de diminuir o diâmetro e o volume do endometrioma (4). Um estudo encontrou que alimentos ricos em N-acetilcisteína (pigmentos vermelhos, alho, cebola, brócolis, aveia e gérmen) conseguiram regular a proliferação e a ativação de células de ERK1/2 nas células endometrióticas, reduzindo assim a produção de peróxido de hidrogênio pelo estresse oxidativo (4). Alguns pesquisadores reportaram que a NAC foi capaz de diminuir o tamanho do endometrioma, sendo útil no tratamento e prevenindo a recorrência dos sintomas (12). Um possível mecanismo para isso é a diminuição sérica e peritoneal de TNF-α e da enzima COX2 (12). A diminuição da expressão da COX2 reduz a disponibilidade de estrogênio no tecido endometrial ectópico através da diminuição da PGE2 (um potente estimulador da aromatase) (12).
Vitaminas C e E: A suplementação de vitamina C e E foi associada a uma diminuição nos marcadores de estresse oxidativo, porém, sem melhora nas taxas de fecundidade (10). Pacientes que receberam a suplementação apresentaram menos dor, menos quadros de dismenorreia e menor dispareunia (10). Em um estudo, pacientes que receberam a suplementação combinada de vitamina E (1200 UI ou 3x 400 mg) e vitamina C (2x 500 mg) obtiveram melhora na dor pélvica, na dismenorreia e na dispareunia. A suplementação foi utilizada por apenas 2 meses, sendo sugerido que seu uso por tempo prolongado pode ser benéfico (5). Agentes antioxidantes já são utilizados para aliviar a dor em diversas condições. Seu uso independente ou em combinações com analgésicos mostram-se capazes de diminuir a nocicepção (estímulos geradores de dor) mediada por radicais livres (5). Alguns estudos encontraram que a suplementação de Vitamina C foi capaz de reduzir significativamente o volume e o peso dos cistos endometrióticos de maneira dose-dependente (12). Estudos in vivo demonstraram que os níveis de vitamina E são menores em pacientes com endometriose. Pacientes com endometriose parecem apresentar maiores níveis de peroxidação lipídica e menores concentrações de selênio, vitamina E e superóxido dismutase quando comparados ao controle (12).
Selênio: Estudos in vitro mostraram que o selênio é capaz de modular a função de proteínas reguladoras na transdução de sinais, conferindo benefícios em doenças inflamatórias (12).
Quercetina: Estudos em animais demonstraram que a quercetina age no eixo HPA, diminuindo os níveis dos hormônios LH e FSH (9). Foi observado que a quercetina inibe a proliferação e induz a parada do ciclo celular das células endometrióticas (12). Além disso, a quercetina é capaz de promover a apoptose através da produção de ROS, fragmentação do DNA e perda do potencial de membrana mitocondrial, tanto em estudos in vitro quanto in vivo (12).
Curcumina: Um estudo in vitro mostrou que a curcumina pode melhorar a foliculogênese. Além disso, a curcumina pode levar a uma redução da produção de estrogênio, inibindo assim o desenvolvimento da endometriose (12). Alguns estudos demonstraram uma diminuição do tamanho dos implantes endometrióticos ou atraso no desenvolvimento após a suplementação de curcumina (12). Estudos em humanos reportaram uma downregulation da sinalização do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e uma diminuição dos níveis séricos de CA125 e PGE2 (12).
Própolis: Estudos in vitro mostraram que a crisina, um componente do própolis, estimula um aumento na apoptose e diminui a proliferação de células endometrióticas humanas (12). No entanto, até o momento não há estudos em animais ou em humanos utilizando o própolis na endometriose (12).
Ácido Alfa Lipoico (α-LA): Em adição ao tratamento médico, o uso de α-LA pode ser uma opção para diminuir os sintomas e aumentar a qualidade de vida, principalmente em pacientes com dor (12).
L-Carnitina: Alguns estudos têm demonstrado que a suplementação de L-carnitina tem dois lados na endometriose (9). Alguns estudos mostraram que a L-carnitina intensificou as lesões endometrióticas quando as células expressavam receptores estrogênicos (9). Em contraste, outros estudos encontraram que, quando as células não apresentavam receptores estrogênicos, a L-carnitina apresentava efeito benéfico (9).

Ambiente Intestinal

Melhora do ambiente intestinal: Um microbioma saudável pode ser benéfico para a endometriose (2). É comum a disbiose em pacientes em estado grave (12). Um dos maiores benefícios do uso de probióticos na endometriose é a produção bacteriana de vitaminas do complexo B, que geralmente se encontra diminuída nesses pacientes (12).
Alimentos e estrogênio: É plausível assumir que fontes dietéticas que interferem nos níveis sanguíneos de estrogênios podem ter um papel importante na etiologia da doença (1). Além de suas propriedades antioxidantes, as frutas e vegetais favorecem a excreção do estrogênio, contribuindo para a regulação hormonal, visto que esses alimentos apresentam grandes quantidades de fibras (4).

Hábitos Alimentares e Sintomas

A dor gerada pela endometriose influencia os hábitos alimentares das mulheres, afetando o apetite e, consequentemente, a escolha alimentar (4).

Outras Intervenções Terapêuticas

Além do tratamento médico e nutricional, terapias complementares podem ser úteis:

Fisioterapia pélvica: Pode ser necessária para o manejo da dor (2).
Terapia cognitiva comportamental: Pode ser necessária para o manejo da dor, considerando a influência de fatores emocionais e hormonais (2).
Ervas medicinais chinesas: O uso de ervas medicinais chinesas faz parte do tratamento padrão de alívio da dor na endometriose (5).

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