Vitamina B12 (Cobalamina): Funções, Deficiência e Condutas Clínicas

Vitamina B12 (Cobalamina): Funções, Deficiência e Condutas Clínicas

Introdução

A cobalamina, ou vitamina B12, é uma vitamina hidrossolúvel de estrutura molecular complexa e essencial, destacando-se por ser a única que contém cobalto em sua composição. Essencialmente sintetizada por microrganismos, essa vitamina desempenha um papel crucial em diversas funções biológicas, incluindo a síntese de DNA, a formação de glóbulos vermelhos e a manutenção da saúde neurológica, participando da mielinização do sistema nervoso central e periférico. A deficiência de cobalamina pode permanecer assintomática por longos períodos, mas quando manifesta, afeta principalmente tecidos com alta taxa de proliferação celular e o sistema nervoso, podendo levar a anemia megaloblástica e neuropatia.

Recomendações Nutricionais

As Recomendações de Ingestão Diária (RDA) para cobalamina são estabelecidas com base na idade e no estado fisiológico do indivíduo:

• RDA para indivíduos maiores de 14 anos: 2,4 mcg/dia (1,6).
• RDA para gestantes: 2,6 mcg/dia (6).
• RDA para lactantes: 2,8 mcg/dia (6).

Atualmente, não há um Nível de Ingestão Máximo Tolerável (UL) estabelecido para a cobalamina (8).

Fontes Alimentares

A cobalamina é encontrada predominantemente em produtos de origem animal, como ovos, laticínios e peixes (1). Embora algumas algas, como a nori (gênero Porphyra) e a Spirulina, contenham vitamina B12, sua biodisponibilidade é frequentemente controversa e variável (1,2). Fontes vegetais convencionais não são consideradas significativas (5). A absorção da vitamina B12 é um processo saturável que depende do Fator Intrínseco, levando de 4 a 6 horas para ser efetivada (2). Para otimizar a absorção, recomenda-se que a ingestão seja dividida em pelo menos duas refeições diárias, com um intervalo superior a 6 horas entre elas (2). Em indivíduos com função gastrointestinal preservada, aproximadamente 50% da vitamina B12 dos alimentos é absorvida (6).

Fisiologia da Cobalamina

O termo vitamina B12 é um descritor genérico para as cobalaminas, que se distinguem por seus ligantes químicos (8). Esta vitamina hidrossolúvel possui a maior e mais complexa estrutura molecular, sendo a única a conter o cobalto como elemento traço essencial para suas atividades biológicas (5,6,8). As formas de cobalamina incluem metilcobalamina, hidroxicobalamina, aquacobalamina, cianocobalamina e deoxiadenosilcobalamina (6).

A cobalamina é termoestável e sua síntese é exclusiva de microrganismos, especificamente membros do reino Archaea e certas bactérias. Este processo ocorre por vias aeróbia (em Pseudomonas denitrificans) ou anaeróbia (em Propionibacterium shermanii e Salmonella Typhimurium) (1).

A vitamina B12 atua como cofator para duas enzimas cruciais: metionina sintase e L-metilmalonil-CoA mutase (1).

Metionina Sintase

A metionina sintase é essencial no metabolismo do folato (1). Sua disfunção, em deficiência de cobalamina, impede a conjugação do folato com glutamato, resultando em deficiência intracelular de folato (1).

L-Metilmalonil-CoA Mutase

A L-metilmalonil-CoA mutase catalisa uma etapa crucial no ciclo do ácido cítrico. A deficiência de cobalamina leva ao aumento de ácido metilmalônico (MMA) e ácido propiônico, podendo causar acidose metabólica (1).

Absorção da Cobalamina

A cobalamina dietética, ligada a proteínas, é liberada no estômago pela acidez gástrica e pepsina, ligando-se então à cobalofilina, uma proteína salivar. No duodeno, a tripsina pancreática libera a vitamina B12 da cobalofilina, permitindo sua ligação ao Fator Intrínseco (FI), uma glicoproteína produzida pelas células parietais gástricas (1,5,6,8).

A absorção da cobalamina ocorre no terço distal do íleo, mediada por receptores que reconhecem o complexo FI-vitamina B12 (1,5,8). Existem duas vias de absorção: uma ativa, dependente de FI e das condições fisiológicas do trato gastrointestinal, e uma passiva, por difusão (6,7). A absorção via FI é limitada, com cerca de 1 a 1,5 mcg absorvidos por refeição, pois os receptores ileais podem ser saturados com 1,5 a 2,5 mcg da vitamina (1,6). Em condições fisiológicas, 50-60% da vitamina B12 dietética é absorvida por endocitose, um mecanismo ativo e saturável (1,8).

Metabolismo da Cobalamina

Após a absorção ileal, o FI é degradado nos lisossomos das células intestinais. A cobalamina liga-se às transcobalaminas (TC) I, II e III, formando a holotranscobalamina (Holo-TC), que transporta a vitamina aos tecidos (8). Nas células envolvidas na síntese de DNA, a Holo-TC é convertida em metilcobalamina (citosol) e adenosilcobalamina (mitocôndria), suas formas ativas (8).

O fígado é o principal local de armazenamento de cobalamina, com capacidade para 3 mg, suficiente para 3 a 5 anos (8). A excreção ocorre principalmente pelas fezes, proveniente da síntese bacteriana, bile e fração não absorvida da dieta (1,6,8). O excesso plasmático é eliminado pela urina (6). Diariamente, cerca de 0,1% a 0,2% do estoque total é excretado (6).

Função da Cobalamina no Organismo

A cobalamina é crucial para a síntese de DNA, divisão e crescimento celular, além da formação e maturação de eritrócitos. É essencial para o desenvolvimento neurológico e a mielinização do sistema nervoso central e periférico (8). Atua como cofator para a metionina sintase (citosol), convertendo homocisteína em metionina, e para a L-metilmalonil-CoA mutase (mitocôndria) (8).

Exames Diagnósticos e Biomarcadores

A identificação da deficiência de cobalamina é crucial para a conduta clínica. Os exames laboratoriais mais utilizados são a dosagem de cobalamina sérica, homocisteína e ácido metilmalônico (MMA). A holo-transcobalamina (Holo-TC) também é um biomarcador relevante.

Cobalamina Sérica

A avaliação das concentrações séricas de cobalamina é o exame mais comum para identificar a deficiência (1). No entanto, este método não distingue a vitamina biodisponível da inativa, comprometendo sua especificidade. Além disso, as concentrações séricas de B12 só se alteram em estágios avançados de depleção, limitando sua utilidade como único indicador (1). Recomenda-se complementar a avaliação com outros biomarcadores como Holo-TC, MMA ou homocisteína (1).

Valores de referência:

• 210 – 910 pg/mL (6).
• > 300 pg/mL: deficiência improvável (1).
• 200-300 pg/mL: valor limítrofe – deficiência possível (1).
• < 200 pg/mL: deficiência de cobalamina (1).
• <150 pmol/L: deficiência de cobalamina (8).

Nota: Podem ser utilizados pg/mL ou pmol/L (8). A interpretação dos resultados deve considerar os valores de referência do laboratório responsável (8).

Valores elevados: Podem indicar lesão celular com extravasamento da vitamina, sugerindo patologias.

Valores diminuídos: Indicam deficiência de B12 (8).

Homocisteína

O aumento das concentrações de homocisteína pode ser atribuído à redução da biodisponibilidade da metilcobalamina, cofator da metionina sintase, enzima que converte homocisteína em metionina (1). A elevação da homocisteína também pode resultar de deficiências em outras vitaminas do complexo B, como B2 (riboflavina), B6 (piridoxina) e, principalmente, B9 (folato) (1). Consequentemente, a dosagem de homocisteína é sensível, mas possui baixa especificidade diagnóstica (8).

Valores de referência:

• 5-14 μmol/L (1).
• Valores > 15 μmol/L são indicativos de deficiência (8).

Ácido Metilmalônico (AMM ou MMA)

Níveis elevados de MMA refletem a deficiência do cofator adenosilcobalamina, essencial para a conversão de L-metilmalonil-CoA em succinil-CoA (1). A determinação do MMA pode ser feita em soro ou urina, sem interferência significativa de outras vitaminas (1). Contudo, seu alto custo limita o uso clínico rotineiro (1).

Valores de referência:

• 210-450 nmol/L (sem consenso nos dados) (1).

Holotranscobalamina (Holo-TC)

A Holo-TC representa a fração metabolicamente ativa da vitamina B12, disponível para as células. Em deficiência de B12, a Holo-TC é o primeiro parâmetro a se alterar, antes dos níveis séricos totais (1). Apesar de ser um indicador precoce e sensível, seu elevado custo limita a aplicação clínica rotineira (1).

Valores de referência:

• 200-400 pmol/L (1).
• 35-171 pmol/L: indivíduos saudáveis (8).
• <35 pmol/L: indicativo de deficiência (8).

Diagnóstico da Deficiência de Cobalamina

O diagnóstico da deficiência de cobalamina envolve a avaliação de múltiplos parâmetros, incluindo o hemograma.

Hemograma

Na deficiência de cobalamina, o hemograma pode apresentar:

• VCM (Volume Corpuscular Médio): Aumentado (>100 fL) (8).
• Eritrócitos: Diminuídos (devido à hematopoiese ineficaz) (8).
• Reticulócitos: Diminuídos (8).
• Hemoglobina: Diminuída (8).

Nota: Um VCM normal não exclui a deficiência (8). Um VCM elevado não é específico para B12, podendo ocorrer também na deficiência de folato (8).

Diagnóstico Diferencial

A dosagem da cobalamina sérica é o método padrão para o diagnóstico da deficiência (6). Contudo, a análise dos substratos das duas enzimas dependentes da cobalamina (MMA e homocisteína) é considerada a técnica mais precisa (6,8).

Critérios para diagnóstico de deficiência:

• Concentrações séricas abaixo de 150 pmol/L com alterações hematológicas (1).
• Valores abaixo de 150 pmol/L em duas análises distintas (1).
• Concentrações séricas abaixo de 150 pmol/L associadas a homocisteína >13 μmol/L e/ou MMA > 450 nmol/L (1).

É importante notar que o MMA não se altera na deficiência de folato, mas a homocisteína sim (6).

(8)

Etiologia da Deficiência de Cobalamina

A deficiência de vitamina B12 pode ter causas autoimunes, genéticas ou adquiridas (8). As principais categorias etiológicas incluem:

• Redução da capacidade absortiva (1).
• Aumento das necessidades metabólicas (1).
• Consumo dietético insuficiente (1).

Ao contrário da deficiência de folato, a deficiência alimentar de vitamina B12 é rara (6). A prevalência da deficiência pode atingir 35% em idosos e 50% em gestantes, especialmente em populações com carências socioeconômicas (8). A insuficiência pancreática exócrina pode contribuir para a deficiência devido à excreção da vitamina ligada à cobalofilina (5).

Redução da Capacidade Absortiva

A causa mais frequente da deficiência de B12 é a má absorção da cobalamina ligada aos alimentos, decorrente da redução na liberação da vitamina B12 dos componentes alimentares ingeridos (6). Condições como acloridria, gastrite, gastrectomia e o uso de inibidores da bomba de prótons ou antiácidos, que diminuem a secreção de ácido clorídrico, contribuem para esse quadro (6).

Idosos apresentam risco elevado de deficiência de B12, pois a capacidade absortiva declina com o envelhecimento (1). O desenvolvimento natural da gastrite atrófica com a idade acarreta a perda da secreção de ácido gástrico, levando à incapacidade de liberar a vitamina B12 das proteínas dietéticas (4,5). Além disso, essa população frequentemente utiliza medicamentos que diminuem a produção ou liberação de ácido no estômago, o que pode interferir na liberação da vitamina B12 dos alimentos (1).

A deficiência de B12 também é observada em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica, sendo recomendada a suplementação para prevenir complicações graves (1,6). Pacientes com câncer gástrico submetidos à gastrectomia total também necessitam de suplementação (6).

Aumento das Necessidades

O aumento da demanda metabólica por vitamina B12 é comum, especialmente durante a gestação e o período de lactação, o que pode predispor à deficiência caso a ingestão não seja ajustada (1).

Consumo Insuficiente

O consumo dietético restrito, característico de indivíduos que não ingerem alimentos de origem animal (ex: veganos/vegetarianos), é uma das causas mais frequentes de deficiência de B12 (1).

Outras Causas

Outras condições clínicas podem contribuir para a deficiência, como hipergastrinemia, infecção por HIV, insuficiência pancreática crônica e radioterapia pélvica (1). O uso de fármacos como a fenformina e metformina tem sido associado à redução da biodisponibilidade da cobalamina (1). O alcoolismo crônico também pode predispor à deficiência, devido ao aumento da excreção e diminuição da absorção (1).

Fatores de Risco

Diversas condições e fatores podem contribuir para a deficiência de vitamina B12 (8):

• Ingestão dietética inadequada (dietas veganas ou vegetarianas restritas).
• Redução da produção de Fator Intrínseco (FI) e ácido gástrico (gastrite atrófica, cirurgia bariátrica, outras cirurgias gastrointestinais).
• Má absorção e síndrome do intestino curto (doenças inflamatórias intestinais crônicas, ressecção do íleo terminal).
• Armazenamento inadequado (doenças hepáticas).
• Interferência na absorção de FI e na absorção tissular de B12 (uso prolongado de metformina).
• Diminuição da absorção dose-dependente (anticoncepcionais).
• Retardo e inibição da secreção gástrica (inibidores da bomba de prótons – IBP, antagonistas H2).
• Aumento das necessidades (gestantes).
• Diminuição dos estoques hepáticos (recém-nascidos de mães com deficiência de B12).
• Diminuição da capacidade de absorção (idade avançada).
• Deficiência de produção (síndromes mielodisplásicas).
• Falta de produção do fator intrínseco (anemia perniciosa).
• Diminuição da secreção de proteases (doenças pancreáticas).
• Redução da disponibilidade de FI e destruição de células parietais gástricas (infecção por Helicobacter pylori).
• Mecanismos multifatoriais (alcoolismo: diminuição da ingestão e absorção).
• Diminuição da absorção e consumo pelo parasita (difilobotríase – infecção pela tênia do peixe).
• Alteração na produção de enzimas digestivas e barreira mecânica (giardíase).
• Mecanismos multifatoriais (doenças infecciosas crônicas como HIV, tuberculose).
• Interferência em etapas de transporte e metabolismo (erros inatos do metabolismo).
• Alteração de vias de utilização, com inativação irreversível da vitamina (exposição repetida ao óxido nitroso).

Efeitos da Deficiência de Cobalamina

A deficiência de cobalamina pode resultar em anemia megaloblástica e neuropatia (6,8).

As manifestações clínicas da deficiência de cobalamina podem incluir:

• Aftas.
• Anemia macrocítica megaloblástica (decorrente da deficiência de B9 ou B12).
• Enxaqueca.

A deficiência de cobalamina pode acarretar diversas complicações, incluindo o aumento das concentrações de homocisteína. Este aminoácido, produzido no fígado, exerce um papel neurotóxico ao promover excitotoxicidade e aumentar a produção de radicais livres no sistema nervoso central, além de induzir danos ao endotélio vascular (1,6). A elevação dos níveis de homocisteína tem sido associada a um maior risco de acidente vascular encefálico, demência e comprometimento da saúde óssea (2). A hiper-homocisteinemia reduz a disponibilidade de óxido nítrico, agrava a disfunção endotelial e favorece o acúmulo de componentes tóxicos derivados da homocisteína, aumentando a propensão a eventos trombóticos (2,6).

Evidências sugerem que a deficiência de vitamina B12, mesmo em níveis subclínicos, pode estar relacionada a um aumento na incidência de depressão, declínio cognitivo, doença de Alzheimer e outras condições psiquiátricas (1). Estudos indicam que concentrações de vitamina B12 abaixo do ideal podem exacerbar a neurodegeneração, acelerando processos inflamatórios no sistema nervoso (1).

A deficiência de vitamina B12 também tem sido associada a perdas auditivas (4). Adicionalmente, pode manifestar-se por sintomas como fadiga, parestesia em extremidades, comprometimento cognitivo e disfunção gastrointestinal (2). A relação entre a deficiência de vitamina B12 e problemas de mielinização e neurotransmissão pode resultar em encefalopatia e mielopatia (1).

O comprometimento da enzima metionina sintase na deficiência de vitamina B12 leva ao acúmulo de metil-tetra-hidrofolato, que não pode ser utilizado, resultando em uma deficiência funcional de folato secundária (5). A suplementação com altas doses de folato pode mascarar a deficiência de vitamina B12, pois pode contornar os efeitos do sequestro de folato responsáveis pela anemia. Contudo, essa prática não reverte a lesão neural causada pela deficiência de vitamina B12 (5).

Em gestantes, a deficiência de vitamina B12 pode aumentar o risco de aborto espontâneo, parto prematuro e baixo peso ao nascer (8).

Anemia Megaloblástica e Anemia Perniciosa

A anemia megaloblástica, geralmente associada à deficiência de cobalamina, decorre mais frequentemente da incapacidade de absorção da vitamina B12 do que da ingestão dietética insuficiente. Essa má absorção pode resultar da produção e liberação deficientes do fator intrínseco ou de processos autoimunes nos quais anticorpos interferem na função do fator intrínseco (5).

A anemia perniciosa é uma forma específica de anemia megaloblástica, caracterizada por um quadro de gastrite atrófica de natureza autoimune. Este processo inflamatório leva à redução do número de células parietais no estômago, resultando na diminuição da produção de fator intrínseco e de ácido clorídrico, o que, por sua vez, compromete a absorção da vitamina B12 (8). A deficiência de vitamina B12 afeta o metabolismo do ácido fólico, desencadeando uma deficiência funcional de folato que prejudica a eritropoiese, culminando na liberação de precursores imaturos das hemácias na circulação (5). Em pacientes com anemia perniciosa, foram identificados anticorpos direcionados contra as células parietais e contra o fator intrínseco (8).

Tratamento e Suplementação

A estratégia de suplementação da cobalamina depende do quadro clínico do paciente.

Suplementação: Conduta Geral

• Quadro clínico sintomático / pacientes com dificuldade de deglutição: Deve-se utilizar a via parenteral (8).
  • Via intramuscular profunda: 1000 mcg/48h por 2 semanas, verificando a hemoglobina (8).
  • Via intramuscular profunda: 1000 mcg/dia por uma semana, seguido por 1000 mcg/semana durante um mês, e depois uma injeção da mesma dose, uma vez ao mês (1).
  • Em crianças: 100 mcg de hidroxicobalamina por 7 dias (8).
• Quadro assintomático, com trato digestório normal: Recomenda-se a via oral (8).
  • Cianocobalamina cristalina: 1000 mcg/dia (1).
  • Para manutenção: 100-1000 mcg/mês ou a cada 3 meses (8).

A suplementação sublingual tem se mostrado mais eficaz. Pode-se utilizar cianocobalamina (solução oleosa), hidroxicobalamina (solução aquosa) (8) ou metilcobalamina.

Nota: A suplementação máxima para nutricionistas é de 1 mg/dia. Altas doses de B12 foram associadas com acne, provavelmente por mudanças na microbiota da pele (8).

Não há UL estabelecido, devido à falta de efeitos adversos em resposta a grandes doses. (9)

Metilcobalamina

A metilcobalamina é a forma ativa da vitamina B12, apresentando maior biodisponibilidade e absorção superior em relação à cianocobalamina. Sua utilização é considerada terapia adjuvante em condições como distrofia muscular, esclerose múltipla, doença de Alzheimer e Parkinson, insônia, na modulação da resposta imunológica, em contextos oncológicos, na neuroproteção contra a morte de células cerebrais e em estados de deficiência de vitamina B12. A posologia usualmente recomendada é de até 1 mg diariamente.

Recuperação Hematológica e Bioquímica

Após o início da terapia para deficiência de vitamina B12, observa-se uma resposta hematológica progressiva. A elevação dos níveis de hemoglobina geralmente se inicia na primeira semana de tratamento, com um incremento de aproximadamente 1 g/dL por semana. A contagem de plaquetas tende a retornar aos valores de referência dentro de um período de 7 dias. A normalização completa do hemograma é habitualmente alcançada em um intervalo de 4 a 6 semanas (8). Adicionalmente, os níveis séricos de ácido metilmalônico (AMM) e homocisteína (HC) costumam normalizar-se dentro de 7 a 14 dias após o início da intervenção terapêutica (8).

Considerações Específicas

Desempenho Esportivo

Em atletas com estado nutricional adequado em relação à vitamina B12, não foram evidenciados efeitos ergogênicos decorrentes da suplementação isolada (3,9). Entretanto, a administração concomitante de vitamina B12 com vitaminas B1 e B6 demonstrou potencial para melhorar o desempenho em provas de tiro ao alvo. Este efeito pode ser atribuído ao aumento da serotonina, um neurotransmissor que exerce ação ansiolítica, contribuindo para o desempenho em atividades que requerem controle emocional e concentração (3,9).

Atletas Veganos/Vegetarianos

Para atletas com dietas veganas ou vegetarianas, fontes vegetais como nori, espirulina e alga chlorella não são consideradas adequadas de vitamina B12 devido à sua baixa biodisponibilidade (2). Estudos demonstram que uma dieta deficiente em vitamina B12 pode estar associada a concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína, o que representa um fator de risco cardiovascular aumentado (2). Portanto, a suplementação é frequentemente necessária neste grupo.

Toxicidade da Cobalamina

Atualmente, não há uma descrição de Nível de Ingestão Máximo Tolerável (UL) para a vitamina B12 (8), indicando um baixo potencial de toxicidade em doses elevadas.

Referências Bibliográficas

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6. COZZOLINO, S. M. F. Biodisponibilidade de Nutrientes. 6. ed. São Paulo: Manole, 2020. 934 p.
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