Conduta Clínica e Abordagem Nutricional da Deficiência de Cobalamina 

Conduta Clínica e Abordagem Nutricional da Deficiência de Cobalamina

Introdução

A cobalamina, ou vitamina B12, é uma vitamina hidrossolúvel de estrutura molecular complexa e essencial, destacando-se por ser a única que contém cobalto em sua composição. Essencialmente sintetizada por microrganismos, essa vitamina desempenha um papel crucial em diversas funções biológicas, incluindo a síntese de DNA, a formação de glóbulos vermelhos e a manutenção da saúde neurológica, participando da mielinização do sistema nervoso central e periférico. A deficiência de cobalamina pode permanecer assintomática por longos períodos, mas quando manifesta, afeta principalmente tecidos com alta taxa de proliferação celular e o sistema nervoso, podendo levar a anemia megaloblástica e neuropatia. Este documento aborda as recomendações nutricionais, os métodos diagnósticos, as causas da deficiência, os efeitos clínicos e as estratégias de tratamento da deficiência de cobalamina, com foco na sua aplicabilidade em ambientes de saúde.

Recomendações Nutricionais

As Recomendações de Ingestão Diária (RDA) para cobalamina são estabelecidas com base na idade e no estado fisiológico do indivíduo:

• RDA para indivíduos maiores de 14 anos: 2,4 mcg/dia (1,6).
• RDA para gestantes: 2,6 mcg/dia (6).
• RDA para lactantes: 2,8 mcg/dia (6).

Atualmente, não há um Nível de Ingestão Máximo Tolerável (UL) estabelecido para a cobalamina (8).

Fontes Alimentares

A cobalamina é encontrada predominantemente em produtos de origem animal, como ovos, laticínios e peixes (1). Embora algumas algas, como a nori (gênero Porphyra) e a Spirulina, contenham vitamina B12, sua biodisponibilidade é frequentemente controversa e variável (1,2). Fontes vegetais convencionais não são consideradas significativas (5). A absorção da vitamina B12 é um processo saturável que depende do Fator Intrínseco, levando de 4 a 6 horas para ser efetivada (2). Para otimizar a absorção, recomenda-se que a ingestão seja dividida em pelo menos duas refeições diárias, com um intervalo superior a 6 horas entre elas (2). Em indivíduos com função gastrointestinal preservada, aproximadamente 50% da vitamina B12 dos alimentos é absorvida (6).

Fisiologia da Cobalamina

O termo vitamina B12 é um descritor genérico para as cobalaminas, que se distinguem por seus ligantes químicos (8). Esta vitamina hidrossolúvel possui a maior e mais complexa estrutura molecular, sendo a única a conter o cobalto como elemento traço essencial para suas atividades biológicas (5,6,8). As formas de cobalamina incluem metilcobalamina, hidroxicobalamina, aquacobalamina, cianocobalamina e deoxiadenosilcobalamina (6).

A cobalamina é termoestável e sua síntese é exclusiva de microrganismos, especificamente membros do reino Archaea e certas bactérias. Este processo ocorre por vias aeróbia (em Pseudomonas denitrificans) ou anaeróbia (em Propionibacterium shermanii e Salmonella Typhimurium) (1).

A vitamina B12 atua como cofator para duas enzimas cruciais: metionina sintase e L-metilmalonil-CoA mutase (1).

Metionina Sintase

A metionina sintase é essencial no metabolismo do folato (1). Sua disfunção, em deficiência de cobalamina, impede a conjugação do folato com glutamato, resultando em deficiência intracelular de folato (1).

L-Metilmalonil-CoA Mutase

A L-metilmalonil-CoA mutase catalisa uma etapa crucial no ciclo do ácido cítrico. A deficiência de cobalamina leva ao aumento de ácido metilmalônico (MMA) e ácido propiônico, podendo causar acidose metabólica (1).

Absorção da Cobalamina

A cobalamina dietética, ligada a proteínas, é liberada no estômago pela acidez gástrica e pepsina, ligando-se então à cobalofilina, uma proteína salivar. No duodeno, a tripsina pancreática libera a vitamina B12 da cobalofilina, permitindo sua ligação ao Fator Intrínseco (FI), uma glicoproteína produzida pelas células parietais gástricas (1,5,6,8).

A absorção da cobalamina ocorre no terço distal do íleo, mediada por receptores que reconhecem o complexo FI-vitamina B12 (1,5,8). Existem duas vias de absorção: uma ativa, dependente de FI e das condições fisiológicas do trato gastrointestinal, e uma passiva, por difusão (6,7). A absorção via FI é limitada, com cerca de 1 a 1,5 mcg absorvidos por refeição, pois os receptores ileais podem ser saturados com 1,5 a 2,5 mcg da vitamina (1,6). Em condições fisiológicas, 50-60% da vitamina B12 dietética é absorvida por endocitose, um mecanismo ativo e saturável (1,8).

Metabolismo da Cobalamina

Após a absorção ileal, o FI é degradado nos lisossomos das células intestinais. A cobalamina liga-se às transcobalaminas (TC) I, II e III, formando a holotranscobalamina (Holo-TC), que transporta a vitamina aos tecidos (8). Nas células envolvidas na síntese de DNA, a Holo-TC é convertida em metilcobalamina (citosol) e adenosilcobalamina (mitocôndria), suas formas ativas (8).

O fígado é o principal local de armazenamento de cobalamina, com capacidade para 3 mg, suficiente para 3 a 5 anos (8). A excreção ocorre principalmente pelas fezes, proveniente da síntese bacteriana, bile e fração não absorvida da dieta (1,6,8). O excesso plasmático é eliminado pela urina (6). Diariamente, cerca de 0,1% a 0,2% do estoque total é excretado (6).

Função da Cobalamina no Organismo

A cobalamina é crucial para a síntese de DNA, divisão e crescimento celular, além da formação e maturação de eritrócitos. É essencial para o desenvolvimento neurológico e a mielinização do sistema nervoso central e periférico (8). Atua como cofator para a metionina sintase (citosol), convertendo homocisteína em metionina, e para a L-metilmalonil-CoA mutase (mitocôndria) (8).

Exames Diagnósticos e Biomarcadores

A identificação da deficiência de cobalamina é crucial para a conduta clínica. Os exames laboratoriais mais utilizados são a dosagem de cobalamina sérica, homocisteína e ácido metilmalônico (MMA). A holo-transcobalamina (Holo-TC) também é um biomarcador relevante.

Cobalamina Sérica

A avaliação das concentrações séricas de cobalamina é o exame mais comum para identificar a deficiência (1). No entanto, este método não distingue a vitamina biodisponível da inativa, comprometendo sua especificidade. Além disso, as concentrações séricas de B12 só se alteram em estágios avançados de depleção, limitando sua utilidade como único indicador (1). Recomenda-se complementar a avaliação com outros biomarcadores como Holo-TC, MMA ou homocisteína (1).

Valores de referência:

• 210 – 910 pg/mL (6).
• > 300 pg/mL: deficiência improvável (1).
• 200-300 pg/mL: valor limítrofe – deficiência possível (1).
• < 200 pg/mL: deficiência de cobalamina (1).
• <150 pmol/L: deficiência de cobalamina (8).

Nota: Podem ser utilizados pg/mL ou pmol/L (8). A interpretação dos resultados deve considerar os valores de referência do laboratório responsável (8).

Valores elevados: Podem indicar lesão celular com extravasamento da vitamina, sugerindo patologias.

Valores diminuídos: Indicam deficiência de B12 (8).

Homocisteína

O aumento das concentrações de homocisteína pode ser atribuído à redução da biodisponibilidade da metilcobalamina, cofator da metionina sintase, enzima que converte homocisteína em metionina (1). A elevação da homocisteína também pode resultar de deficiências em outras vitaminas do complexo B, como B2 (riboflavina), B6 (piridoxina) e, principalmente, B9 (folato) (1). Consequentemente, a dosagem de homocisteína é sensível, mas possui baixa especificidade diagnóstica (8).

Valores de referência:

• 5-14 μmol/L (1).
• Valores > 15 μmol/L são indicativos de deficiência (8).

Ácido Metilmalônico (AMM ou MMA)

Níveis elevados de MMA refletem a deficiência do cofator adenosilcobalamina, essencial para a conversão de L-metilmalonil-CoA em succinil-CoA (1). A determinação do MMA pode ser feita em soro ou urina, sem interferência significativa de outras vitaminas (1). Contudo, seu alto custo limita o uso clínico rotineiro (1).

Valores de referência:

• 210-450 nmol/L (sem consenso nos dados) (1).

Holotranscobalamina (Holo-TC)

A Holo-TC representa a fração metabolicamente ativa da vitamina B12, disponível para as células. Em deficiência de B12, a Holo-TC é o primeiro parâmetro a se alterar, antes dos níveis séricos totais (1). Apesar de ser um indicador precoce e sensível, seu elevado custo limita a aplicação clínica rotineira (1).

Valores de referência:

• 200-400 pmol/L (1).
• 35-171 pmol/L: indivíduos saudáveis (8).
• <35 pmol/L: indicativo de deficiência (8).

Diagnóstico da Deficiência de Cobalamina

O diagnóstico da deficiência de cobalamina envolve a avaliação de múltiplos parâmetros, incluindo o hemograma.

Hemograma

Na deficiência de cobalamina, o hemograma pode apresentar:

• VCM (Volume Corpuscular Médio): Aumentado (>100 fL) (8).
• Eritrócitos: Diminuídos (devido à hematopoiese ineficaz) (8).
• Reticulócitos: Diminuídos (8).
• Hemoglobina: Diminuída (8).

Nota: Um VCM normal não exclui a deficiência (8). Um VCM elevado não é específico para B12, podendo ocorrer também na deficiência de folato (8).

Diagnóstico Diferencial

A dosagem da cobalamina sérica é o método padrão para o diagnóstico da deficiência (6). Contudo, a análise dos substratos das duas enzimas dependentes da cobalamina (MMA e homocisteína) é considerada a técnica mais precisa (6,8).

Critérios para diagnóstico de deficiência:

• Concentrações séricas abaixo de 150 pmol/L com alterações hematológicas (1).
• Valores abaixo de 150 pmol/L em duas análises distintas (1).
• Concentrações séricas abaixo de 150 pmol/L associadas a homocisteína >13 μmol/L e/ou MMA > 450 nmol/L (1).

É importante notar que o MMA não se altera na deficiência de folato, mas a homocisteína sim (6).

(8)

Etiologia da Deficiência de Cobalamina

A deficiência de vitamina B12 pode ter causas autoimunes, genéticas ou adquiridas (8). As principais categorias etiológicas incluem:

• Redução da capacidade absortiva (1).
• Aumento das necessidades metabólicas (1).
• Consumo dietético insuficiente (1).

Ao contrário da deficiência de folato, a deficiência alimentar de vitamina B12 é rara (6). A prevalência da deficiência pode atingir 35% em idosos e 50% em gestantes, especialmente em populações com carências socioeconômicas (8). A insuficiência pancreática exócrina pode contribuir para a deficiência devido à excreção da vitamina ligada à cobalofilina (5).

Redução da Capacidade Absortiva

A causa mais frequente da deficiência de B12 é a má absorção da cobalamina ligada aos alimentos, decorrente da redução na liberação da vitamina B12 dos componentes alimentares ingeridos (6). Condições como acloridria, gastrite, gastrectomia e o uso de inibidores da bomba de prótons ou antiácidos, que diminuem a secreção de ácido clorídrico, contribuem para esse quadro (6).

Idosos apresentam risco elevado de deficiência de B12, pois a capacidade absortiva declina com o envelhecimento (1). O desenvolvimento natural da gastrite atrófica com a idade acarreta a perda da secreção de ácido gástrico, levando à incapacidade de liberar a vitamina B12 das proteínas dietéticas (4,5). Além disso, essa população frequentemente utiliza medicamentos que diminuem a produção ou liberação de ácido no estômago, o que pode interferir na liberação da vitamina B12 dos alimentos (1).

A deficiência de B12 também é observada em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica, sendo recomendada a suplementação para prevenir complicações graves (1,6). Pacientes com câncer gástrico submetidos à gastrectomia total também necessitam de suplementação (6).

Aumento das Necessidades

O aumento da demanda metabólica por vitamina B12 é comum, especialmente durante a gestação e o período de lactação, o que pode predispor à deficiência caso a ingestão não seja ajustada (1).

Consumo Insuficiente

O consumo dietético restrito, característico de indivíduos que não ingerem alimentos de origem animal (ex: veganos/vegetarianos), é uma das causas mais frequentes de deficiência de B12 (1).

Outras Causas

Outras condições clínicas podem contribuir para a deficiência, como hipergastrinemia, infecção por HIV, insuficiência pancreática crônica e radioterapia pélvica (1). O uso de fármacos como a fenformina e metformina tem sido associado à redução da biodisponibilidade da cobalamina (1). O alcoolismo crônico também pode predispor à deficiência, devido ao aumento da excreção e diminuição da absorção (1).

Fatores de Risco

Diversas condições e fatores podem contribuir para a deficiência de vitamina B12 (8):

• Ingestão dietética inadequada (dietas veganas ou vegetarianas restritas).
• Redução da produção de Fator Intrínseco (FI) e ácido gástrico (gastrite atrófica, cirurgia bariátrica, outras cirurgias gastrointestinais).
• Má absorção e síndrome do intestino curto (doenças inflamatórias intestinais crônicas, ressecção do íleo terminal).
• Armazenamento inadequado (doenças hepáticas).
• Interferência na absorção de FI e na absorção tissular de B12 (uso prolongado de metformina).
• Diminuição da absorção dose-dependente (anticoncepcionais).
• Retardo e inibição da secreção gástrica (inibidores da bomba de prótons – IBP, antagonistas H2).
• Aumento das necessidades (gestantes).
• Diminuição dos estoques hepáticos (recém-nascidos de mães com deficiência de B12).
• Diminuição da capacidade de absorção (idade avançada).
• Deficiência de produção (síndromes mielodisplásicas).
• Falta de produção do fator intrínseco (anemia perniciosa).
• Diminuição da secreção de proteases (doenças pancreáticas).
• Redução da disponibilidade de FI e destruição de células parietais gástricas (infecção por Helicobacter pylori).
• Mecanismos multifatoriais (alcoolismo: diminuição da ingestão e absorção).
• Diminuição da absorção e consumo pelo parasita (difilobotríase – infecção pela tênia do peixe).
• Alteração na produção de enzimas digestivas e barreira mecânica (giardíase).
• Mecanismos multifatoriais (doenças infecciosas crônicas como HIV, tuberculose).
• Interferência em etapas de transporte e metabolismo (erros inatos do metabolismo).
• Alteração de vias de utilização, com inativação irreversível da vitamina (exposição repetida ao óxido nitroso).

Efeitos da Deficiência de Cobalamina

A deficiência de cobalamina pode resultar em anemia megaloblástica e neuropatia (6,8).

As manifestações clínicas da deficiência de cobalamina podem incluir:

• Aftas.
• Anemia macrocítica megaloblástica (decorrente da deficiência de B9 ou B12).
• Enxaqueca.

A deficiência de cobalamina pode acarretar diversas complicações, incluindo o aumento das concentrações de homocisteína. Este aminoácido, produzido no fígado, exerce um papel neurotóxico ao promover excitotoxicidade e aumentar a produção de radicais livres no sistema nervoso central, além de induzir danos ao endotélio vascular (1,6). A elevação dos níveis de homocisteína tem sido associada a um maior risco de acidente vascular encefálico, demência e comprometimento da saúde óssea (2). A hiper-homocisteinemia reduz a disponibilidade de óxido nítrico, agrava a disfunção endotelial e favorece o acúmulo de componentes tóxicos derivados da homocisteína, aumentando a propensão a eventos trombóticos (2,6).

Evidências sugerem que a deficiência de vitamina B12, mesmo em níveis subclínicos, pode estar relacionada a um aumento na incidência de depressão, declínio cognitivo, doença de Alzheimer e outras condições psiquiátricas (1). Estudos indicam que concentrações de vitamina B12 abaixo do ideal podem exacerbar a neurodegeneração, acelerando processos inflamatórios no sistema nervoso (1).

A deficiência de vitamina B12 também tem sido associada a perdas auditivas (4). Adicionalmente, pode manifestar-se por sintomas como fadiga, parestesia em extremidades, comprometimento cognitivo e disfunção gastrointestinal (2). A relação entre a deficiência de vitamina B12 e problemas de mielinização e neurotransmissão pode resultar em encefalopatia e mielopatia (1).

O comprometimento da enzima metionina sintase na deficiência de vitamina B12 leva ao acúmulo de metil-tetra-hidrofolato, que não pode ser utilizado, resultando em uma deficiência funcional de folato secundária (5). A suplementação com altas doses de folato pode mascarar a deficiência de vitamina B12, pois pode contornar os efeitos do sequestro de folato responsáveis pela anemia. Contudo, essa prática não reverte a lesão neural causada pela deficiência de vitamina B12 (5).

Em gestantes, a deficiência de vitamina B12 pode aumentar o risco de aborto espontâneo, parto prematuro e baixo peso ao nascer (8).

Anemia Megaloblástica e Anemia Perniciosa

A anemia megaloblástica, geralmente associada à deficiência de cobalamina, decorre mais frequentemente da incapacidade de absorção da vitamina B12 do que da ingestão dietética insuficiente. Essa má absorção pode resultar da produção e liberação deficientes do fator intrínseco ou de processos autoimunes nos quais anticorpos interferem na função do fator intrínseco (5).

A anemia perniciosa é uma forma específica de anemia megaloblástica, caracterizada por um quadro de gastrite atrófica de natureza autoimune. Este processo inflamatório leva à redução do número de células parietais no estômago, resultando na diminuição da produção de fator intrínseco e de ácido clorídrico, o que, por sua vez, compromete a absorção da vitamina B12 (8). A deficiência de vitamina B12 afeta o metabolismo do ácido fólico, desencadeando uma deficiência funcional de folato que prejudica a eritropoiese, culminando na liberação de precursores imaturos das hemácias na circulação (5). Em pacientes com anemia perniciosa, foram identificados anticorpos direcionados contra as células parietais e contra o fator intrínseco (8).

Tratamento e Suplementação

A estratégia de suplementação da cobalamina depende do quadro clínico do paciente.

Suplementação: Conduta Geral

• Quadro clínico sintomático / pacientes com dificuldade de deglutição: Deve-se utilizar a via parenteral (8).
  • Via intramuscular profunda: 1000 mcg/48h por 2 semanas, verificando a hemoglobina (8).
  • Via intramuscular profunda: 1000 mcg/dia por uma semana, seguido por 1000 mcg/semana durante um mês, e depois uma injeção da mesma dose, uma vez ao mês (1).
  • Em crianças: 100 mcg de hidroxicobalamina por 7 dias (8).
• Quadro assintomático, com trato digestório normal: Recomenda-se a via oral (8).
  • Cianocobalamina cristalina: 1000 mcg/dia (1).
  • Para manutenção: 100-1000 mcg/mês ou a cada 3 meses (8).

A suplementação sublingual tem se mostrado mais eficaz. Pode-se utilizar cianocobalamina (solução oleosa), hidroxicobalamina (solução aquosa) (8) ou metilcobalamina.

Nota: A suplementação máxima para nutricionistas é de 1 mg/dia. Altas doses de B12 foram associadas com acne, provavelmente por mudanças na microbiota da pele (8).

Metilcobalamina

A metilcobalamina é a forma ativa da vitamina B12, apresentando maior biodisponibilidade e absorção superior em relação à cianocobalamina. Sua utilização é considerada terapia adjuvante em condições como distrofia muscular, esclerose múltipla, doença de Alzheimer e Parkinson, insônia, na modulação da resposta imunológica, em contextos oncológicos, na neuroproteção contra a morte de células cerebrais e em estados de deficiência de vitamina B12. A posologia usualmente recomendada é de até 1 mg diariamente.

Recuperação Hematológica e Bioquímica

Após o início da terapia para deficiência de vitamina B12, observa-se uma resposta hematológica progressiva. A elevação dos níveis de hemoglobina geralmente se inicia na primeira semana de tratamento, com um incremento de aproximadamente 1 g/dL por semana. A contagem de plaquetas tende a retornar aos valores de referência dentro de um período de 7 dias. A normalização completa do hemograma é habitualmente alcançada em um intervalo de 4 a 6 semanas (8). Adicionalmente, os níveis séricos de ácido metilmalônico (AMM) e homocisteína (HC) costumam normalizar-se dentro de 7 a 14 dias após o início da intervenção terapêutica (8).

Considerações Específicas

Desempenho Esportivo

Em atletas com estado nutricional adequado em relação à vitamina B12, não foram evidenciados efeitos ergogênicos decorrentes da suplementação isolada (3). Entretanto, a administração concomitante de vitamina B12 com vitaminas B1 e B6 demonstrou potencial para melhorar o desempenho em provas de tiro ao alvo. Este efeito pode ser atribuído ao aumento da serotonina, um neurotransmissor que exerce ação ansiolítica, contribuindo para o desempenho em atividades que requerem controle emocional e concentração (3).

Atletas Veganos/Vegetarianos

Para atletas com dietas veganas ou vegetarianas, fontes vegetais como nori, espirulina e alga chlorella não são consideradas adequadas de vitamina B12 devido à sua baixa biodisponibilidade (2). Estudos demonstram que uma dieta deficiente em vitamina B12 pode estar associada a concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína, o que representa um fator de risco cardiovascular aumentado (2). Portanto, a suplementação é frequentemente necessária neste grupo.

Toxicidade da Cobalamina

Atualmente, não há uma descrição de Nível de Ingestão Máximo Tolerável (UL) para a vitamina B12 (8), indicando um baixo potencial de toxicidade em doses elevadas.

Referências Bibliográficas

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