Síndrome Pré-Menstrual (TPM) e Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (TDPM): Fisiopatologia e Abordagem Terapêutica

Síndrome Pré-Menstrual (TPM) e Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (TDPM): Fisiopatologia e Abordagem Terapêutica

Introdução

A Síndrome Pré-Menstrual (TPM) é um complexo de sintomas físicos, cognitivos e emocionais que ocorrem durante a fase lútea do ciclo menstrual, diminuindo rapidamente com o início da menstruação (1). Pode afetar mulheres de todas as idades, em um período variável de 7 a 14 dias que antecedem a menstruação, desaparecendo até o final do fluxo (2, 3). A TPM ocorre apenas em ciclos ovulatórios, não manifestando-se na pré-puberdade nem na menopausa (1).

Estudos já demonstraram diversos impactos da fase lútea na mulher, como a diminuição da qualidade de vida e do sono, piora de comorbidades psiquiátricas e aumento no consumo de álcool (3).

Mais de 200 sintomas já foram associados à TPM, com diferentes intensidades. Os mais comuns incluem:

• Estresse/irritabilidade (2)
• Ansiedade (2)
• Humor deprimido/depressão (2)
• Insônia (2)
• Distensão abdominal e das mamas (2)
• Dificuldade de concentração (2)
• Hiperfagia (1)
• Desejos por doces (3)
• Retenção hídrica (1)
• Dores no corpo (1)
• Enxaqueca (1)
• Aumento de peso e sensação de peso nas pernas (2)

Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (TDPM)

Algumas mulheres apresentam Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (TDPM), uma forma grave de TPM. No TDPM, os sintomas ocorrem regularmente e apenas na segunda fase do ciclo menstrual, desaparecendo com a menstruação ou logo após seu início. O humor é marcadamente depressivo, e a ansiedade, irritabilidade e labilidade emocional são pronunciadas. Pensamentos suicidas podem estar presentes. O interesse nas atividades diárias é reduzido. Em comparação com a TPM, o TDPM causa sintomas graves o suficiente para interferir nas atividades diárias de rotina ou no funcionamento geral, sendo um transtorno grave, angustiante, incapacitante e frequentemente subdiagnosticado.

Fisiopatologia

Alguns autores propõem que uma alteração do sistema serotoninérgico em mulheres com a síndrome pode ser o mecanismo responsável pelos sintomas observados (1). Dias antes da menstruação, a produção de estrogênio começa a diminuir, resultando em menor quantidade desse hormônio no cérebro. Isso causa a hipoativação de algumas regiões (sistema dorsal) e a hiperativação de outras (sistema ventral).

A teoria mais atual indica que tais síndromes são causadas por alterações no ciclo normal dos esteroides ovarianos, que influenciam a ação dos neurotransmissores centrais como a serotonina e o ácido gama-aminobutírico (GABA) (1). No entanto, essa não pode ser considerada a única causa, pois mulheres sem a síndrome apresentam níveis semelhantes de estrogênio e progesterona (1). Esse fato sugere que os distúrbios comportamentais observados em mulheres com a síndrome podem ser devido a uma resposta anormal dos neurotransmissores centrais à função ovariana normal (1).

Sintomas Específicos e Mecanismos

Mastalgia

A presença de mastalgia (dor nas mamas) pode ser consequência da elevação dos níveis de prolactina (1).

Irritabilidade/Estresse

O sistema ventral abriga a amígdala, responsável pelas respostas fisiológicas ao estresse, resultando na liberação hormonal aumentada de cortisol e catecolaminas. Essa liberação aumentada de hormônios caracteriza a sensação de ansiedade, agressividade e irritabilidade. Geralmente, essa liberação aumentada ocorre em resposta a um “estresse” com o objetivo de manter o indivíduo mais alerta e agressivo; no entanto, na mulher, isso acontece sem que necessariamente ocorra um estímulo estressor. Durante o estresse, a função do sistema dorsal, onde estão localizados o hipocampo e algumas estruturas do pré-frontal, encontra-se hipoativada, sendo esse sistema regulado negativamente pelo estresse, favorecendo respostas mais emocionais e automáticas.

Cognição

O hipocampo tem papel importante nos estados de motivação, memória e aprendizagem. Por isso, sua hipoativação na TPM pode repercutir em dificuldades cognitivas.

Enxaqueca

A ocorrência da enxaqueca está associada a um distúrbio na transmissão serotoninérgica (1).

Humor/Depressão

A mulher apresenta um humor mais deprimido nesta fase do ciclo, pois a redução de estrogênio também afeta a produção e a disponibilidade de neurotransmissores no cérebro, como a serotonina, responsável pela sensação de bem-estar e felicidade. O estrogênio é importante, pois ele reduz a degradação de serotonina através da inibição da enzima responsável, a monoaminaoxidase. Ele também diminui a recaptação da serotonina pelo neurônio pré-sináptico, permitindo que a serotonina fique disponível por mais tempo na fenda sináptica para ser captada pelo neurônio pós-sináptico. Além disso, os sintomas relacionados ao humor também foram associados à deficiência de vitaminas do complexo B, principalmente a B6 (1).

Hiperfagia e Desejos Alimentares

Uma revisão sistemática mostrou que houve um aumento no consumo energético em 84% dos estudos analisados (1), sendo esse aumento relacionado a alterações no humor dessas mulheres (1). A diminuição do estrogênio afeta pelo menos três reguladores da ingestão alimentar: serotonina, estrogênio e Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF). A redução da serotonina está relacionada à regulação da ingestão de alimentos e do balanço energético. Por esse motivo, os inibidores de recaptação de serotonina muitas vezes são utilizados no combate à obesidade.

Os receptores de serotonina, quando ativados, ativam os neurônios POMC no núcleo arqueado, os quais liberam o hormônio estimulante de alfa melanócitos (α-MSH). Este promove a ativação da via anorexígena (via da saciedade) através de sua ligação aos receptores de melanocortina (MC-4r) no núcleo paraventricular do hipotálamo. O controle da ingestão alimentar também pode ser feito diretamente pelo estrogênio, que atua em receptores alfa no núcleo arqueado, suprimindo a expressão de NPY e AGRP, neuropeptídios que, quando produzidos, aumentam o apetite através da via orexígena. Outros hormônios, como a leptina, insulina, hormônios gastrointestinais e o BDNF, também regulam a ingestão alimentar. O BDNF, no entanto, tem sua expressão regulada por estrogênio. Observou-se que as mulheres com a síndrome apresentaram um maior consumo energético, principalmente lipídios, carboidratos e açúcares simples, durante o período pré-menstrual (1).

Os comportamentos motivados por comida são modulados por um sistema cerebral chamado mesolímbico (sistema de recompensa). Vários estudos convergem para a hipótese de que a via mesocorticolímbica é sensível a estímulos estressantes, ou seja, torna-se hiperativada em momentos estressantes. Durante esses eventos, a produção de dopamina (um neurotransmissor) é aumentada, ativando regiões envolvidas no sistema de recompensa. Essa sinalização desempenha um papel importante na motivação de buscar o alimento e no aumento no desejo de obter um estímulo gratificante. Isso porque a dopamina é a responsável por regular o valor de recompensa dos alimentos e pela motivação para obtê-los. Além disso, alguns autores sugerem que esse desejo por alimentos palatáveis é maior na fase em que a progesterona apresenta um pico de secreção, enquanto o estradiol possui amplitude secundária (1).

Retenção Hídrica

Geralmente, as queixas de retenção hídrica ocorrem no início da fase lútea, quando os hormônios estrogênio e progesterona continuam aumentados. A retenção hídrica acontece porque o estrogênio possui um efeito de aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação. Com esse aumento da permeabilidade dos vasos, há o extravasamento de plasma para o interstício, causando edema e a sensação de inchaço. Geralmente, esses efeitos de retenção hídrica desaparecem quando a produção hormonal cai e a menstruação inicia, ou seja, com a queda brusca do estradiol e da progesterona. A alteração na ingestão alimentar pode contribuir/agravar a retenção hídrica.

Inflamação

Durante o período pré-menstrual, ocorre um aumento na inflamação. Estudos demonstram que, nesse período, as concentrações de Proteína C-Reativa (PCR), a relação neutrófilos/linfócitos, a produção de interleucinas e interferon gama, assim como marcadores de estresse oxidativo, estão aumentados, e a capacidade antioxidante está diminuída. Isso é relacionado a sintomas como dor de cabeça, dores nas costas, cólicas abdominais, dores nas articulações e sensibilidade nos seios.

Diagnóstico

O diagnóstico da TPM e do TDPM baseia-se em três elementos-chave:

• Sintomas consistentes com a síndrome.
• Ocorrência dos sintomas apenas durante a fase lútea do ciclo menstrual.
• Impacto negativo nas atividades diárias e na qualidade de vida (1).

Conduta Clínica e Terapêutica

Tratamento Médico Farmacológico

Em mulheres com sintomas graves de TPM, algumas drogas podem ser úteis como antidepressivos, ansiolíticos, anti-inflamatórios e contraceptivos orais (1).

Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS)

Os ISRS são seguros e eficazes para o tratamento da síndrome, sendo recomendados como agentes farmacológicos de primeira linha (1). As drogas fluoxetina, paroxetina e sertralina são os únicos agentes reconhecidos pelo FDA (1).

Contraceptivos Orais

A supressão da ovulação por meio de terapias hormonais é uma alternativa interessante quando os inibidores de recaptação de serotonina são ineficazes (1). No entanto, seus efeitos colaterais limitam seu uso (1).

Ansiolíticos

Drogas ansiolíticas, espironolactona e anti-inflamatórios não esteroidais podem ser usados como tratamento de suporte para alívio dos sintomas (1).

Terapia Nutricional e Suplementação

Ajustes na dieta e a inclusão de suplementos podem modular os sintomas da TPM/TDPM.

Dieta e Hábitos Alimentares

• Refeições pequenas e frequentes: para ajudar a manter os níveis de glicose no sangue estáveis e evitar picos que podem afetar o humor.
• Diminuição no consumo de sal, açúcar, álcool e cafeína:
  • Sal e açúcar: Podem agravar a retenção hídrica e os distúrbios de humor (1).
  • Álcool: Pode intensificar a irritabilidade e outros sintomas.
  • Cafeína: A diminuição no consumo de cafeína pode auxiliar na diminuição da irritabilidade (1). Mulheres com elevada ingestão de cafeína apresentam maior irritabilidade do que mulheres com consumo limitado de cafeína (1).
• Consumir uma maior quantidade de grãos integrais: É importante observar que o consumo excessivo de carboidratos simples tem sido associado a distúrbios de humor, edema e fadiga (1). Por esse motivo, deve-se priorizar a ingestão de carboidratos integrais (1). Os grãos integrais são ricos em fibras alimentares, vitaminas do complexo B (B1, B6), zinco, magnésio e Vitamina E (1).
• Fontes de triptofano, GABA, serotonina:
  • Triptofano: Os sintomas da síndrome pré-menstrual podem ser agravados pela deficiência de triptofano (1). Por isso, a ingestão de triptofano ou de alimentos que aumentem a sua disponibilidade para os neurônios serotonérgicos poderá estimular a taxa de conversão em serotonina (1). O triptofano é um aminoácido essencial, precursor da serotonina. Fontes incluem queijos, leite, iogurtes, carnes, peixes, lentilha, soja e semente de abóbora. A ingestão de carboidratos estimula a passagem do triptofano pela barreira hematoencefálica, podendo contribuir para o aumento da razão triptofano/aminoácidos neutros (1).
  • GABA: É um neurotransmissor conhecido por seus efeitos analgésicos, ansiolíticos e hipotensores, por ter efeito inibitório sobre o SNC, sendo importante na redução dos sintomas da TPM. Fontes incluem tremoço, feijão azuki, soja, tomate, ervilha, aveia, espinafre e batata-doce.
  • Serotonina: Fontes incluem banana-prata, pimentão vermelho, tomate, kiwi, abacaxi, ameixa, mamão e maracujá. A baixa disponibilidade de magnésio influencia a queda da serotonina e o aumento do cortisol.
• Aumentar consumo de lácteos (fontes de cálcio).

Suplementação

• Ômega-3: Melhora a fluidez de membrana, além de aumentar a função e atividade dos receptores de serotonina e dopamina, causando impacto na transmissão serotoninérgica e dopaminérgica. É observado que a queda do estradiol está relacionada com a queda do BDNF, fator importante para a sobrevivência, maturação e manutenção da saúde neural. A suplementação de EPA (ácido eicosapentaenoico), um tipo de ômega-3, pode resultar em efeitos consideravelmente positivos no aumento do BDNF, principalmente no hipocampo (relacionado à cognição, memória e neuroplasticidade).
• Zinco: As concentrações de zinco mudam durante o ciclo menstrual. Em mulheres que sofrem de TPM, o nível sérico de zinco é significativamente menor do que em mulheres que não apresentam sintomas. A deficiência de zinco pode causar a irregularidade da produção de glicocorticoides, levando a alguns sintomas neuropsicológicos como irritabilidade e instabilidade emocional. Estudos demonstram que a suplementação de 30 mg de zinco por 12 semanas reduziu os sintomas da TPM através da melhora da capacidade antioxidante e pelo aumento do BDNF. A suplementação de zinco bis-glicinato – 220 mg/dia parece benéfica para TPM e TDPM, sendo sugerido o uso 7 dias antes do fluxo por pelo menos três ciclos.
• Magnésio: Envolvido na atividade da serotonina e de outros neurotransmissores, na contração vascular, função neuromuscular e na estabilidade da membrana celular. Sua deficiência pode influenciar os sintomas da TPM por diversas vias metabólicas (1). É imprescindível respeitar os valores máximos de limite de ingestão, que correspondem a 350 mg/dia (1).
• Vitamina D3: Mulheres na TPM apresentam níveis séricos mais baixos de vitamina D na fase lútea. Níveis mais altos de ingestão de vitamina D (706 UI/dia ou 18 mcg/dia) foram associados a uma redução nos sintomas da TPM. Isso porque a Vitamina D está envolvida em diversos processos metabólicos e pode melhorar consideravelmente os fatores inflamatórios e a capacidade antioxidante, diminuindo a incidência dos sintomas. A suplementação de 2000 UI/dia de Vitamina D3 foi benéfica nos sintomas da TPM e TDPM. A sugestão de uso é 7 dias antes do fluxo por 3 ciclos, pelo menos. Aumentar o consumo de Vitamina D.
• Cálcio: Distúrbios na regulação do cálcio podem estar envolvidos com as características fisiopatológicas da síndrome pré-menstrual, e a suplementação parece uma terapia eficaz (1). Observa-se que mulheres com TPM e instabilidade de humor apresentam alterações cíclicas nos níveis de cálcio, bem como outros micronutrientes. Há intensa similaridade entre os sintomas da síndrome e a hipocalcemia: fadiga, ansiedade, depressão, distúrbios de personalidade, entre outros (1). As alterações na concentração de cálcio extracelular podem afetar a excitabilidade dos tecidos neuromusculares envolvidos na regulação da emoção (1). Irritabilidade, ansiedade e obsessão são associados à hipocalcemia, ao passo que o aumento das concentrações de cálcio foi observado em pacientes com depressão (1). Outra hipótese é que os hormônios ovarianos, principalmente o estrogênio, influenciam as ações dos hormônios calciotrópicos, principalmente cálcio e paratormônio (1). Os níveis de estrogênio estão inversamente relacionados com os níveis séricos de cálcio (1). A suplementação de citrato de cálcio entre 1000 e 1200 mg/dia, dividido em duas doses/dia por 3 meses, parece benéfica para redução dos sintomas de humor, apetite e fadiga (1). O consumo de cálcio a partir de fontes alimentares está inversamente associado com a síndrome pré-menstrual (1). A TPM pode ser um indicador clínico dos baixos níveis endógenos de cálcio, podendo refletir um metabolismo anormal desse mineral e indicar um possível risco aumentado de osteoporose em mulheres jovens (1).
• Vitamina B6 (Piridoxina): A Vitamina B6 atua na segunda fase do ciclo menstrual, a fase lútea, onde há um espessamento endometrial e consequente aumento do anabolismo proteico, requerendo maiores concentrações de B6. Essa maior demanda de vitamina acaba atrapalhando a síntese de neurotransmissores como a serotonina, visto que a B6 atua como cofator na formação da serotonina (1). Além disso, baixos níveis de B6 têm sido relacionados a altos níveis de prolactina, que podem acarretar edemas e sintomas psicológicos associados à TPM (1). Um estudo mostrou que a suplementação por 3 ciclos menstruais com 80 mg de B6 + 0,8 mg de B2 reduziu em 60% os sintomas da TPM. Uma revisão sistemática mostrou que a B6 pode ser efetiva na diminuição dos sintomas da TPM, suplementando 50−100 mg/dia, apenas nos dias de TPM (4). No entanto, as evidências ainda são consideradas fracas (4).
• Vitamina B1 (Tiamina): A vitamina B1 é importante para a formação de energia de origem aeróbia, pois o piruvato, ao se transformar em acetil-CoA, necessita do complexo piruvato desidrogenase, que é dependente de B1 como cofator. Se esse mecanismo não funciona, são observadas implicações, por exemplo, na produção de neurotransmissores. A suplementação de cloridrato de tiamina 50 mg/dia nos 7 dias que antecedem o fluxo por pelo menos três ciclos foi benéfica na melhora dos sintomas de TPM e TDPM.
• Vitamina E: A vitamina E pode aliviar sintomas como ansiedade e sensibilidade mamária por meio de seus efeitos na síntese de prostaglandinas ou na regulação dos neurotransmissores centrais (1). Devido ao seu potencial antioxidante, o Colégio Americano de Obstetrícia e Ginecologia reconhece a vitamina E como um importante tratamento para os sintomas da TPM (1). A administração diária de 400 UI em mulheres com a síndrome promoveu melhoras nos sintomas emocionais e somáticos (1). Além disso, a vitamina E parece apresentar efeitos benéficos sobre a mastalgia (1). É importante considerar que as doses diárias de vitamina E são de 15 mg/dia (1).
• Curcumina: A curcumina se destaca pela sua função na melhora do humor e da insônia, mediante a melhora no mecanismo responsável por reduzir as concentrações de serotonina, caracterizando-a como uma substância com ação antidepressiva. A curcumina também aumenta o tônus dopaminérgico e diminui a inflamação do cérebro, levando à redução do cortisol, impactando na redução do estresse e do humor deprimido. Além disso, ela aumenta o BDNF, melhorando tanto a cognição quanto a saciedade.

Plantas e Chás

• Óleo de prímula (Oenothera biennis): É rico em ácido gama-linolênico, responsável por modular a resposta inflamatória, sendo interessante principalmente para mulheres com dores nas costas, musculares e nas articulações.
• Camomila: Um estudo trouxe potenciais benefícios da camomila na melhora dos sintomas de mulheres na TPM, com efeito semelhante ao observado no uso de fármacos anti-inflamatórios.
• Valeriana: Indicada para quadros ansiosos.
• Melissa: Apresenta modulação dos processos inflamatórios, diminuição do ritmo cardíaco, efeito vasorelaxante (via óxido nítrico, inibição de canais de cálcio, ou angiogênese).
• Canela (Cinnamomum zeylanicum):
• Cavalinha (Equisetum arvense): (2)
• Angélica chinesa (Angelica sinensis):
• Borragem (Borago officinalis):
• Tiririca (Cyperus rotundus):
• Erva-macaé (Leonurus sibiricus):
• Vítex (Vitex agnus-castus):
• Casca de laranja vermelha.

Outros Tratamentos

Atividade física: Estudos epidemiológicos e de curto prazo indicam que mulheres com síndrome menstrual que praticam exercício aeróbio relatam menos sintomas do que as sedentárias (1). Alguns autores observaram que as mulheres que praticavam exercícios mais intensos apresentaram efeitos mais positivos do que as sedentárias (1). Outro estudo mostrou que mulheres que praticaram exercícios aeróbios apresentaram menos sintomas após três ciclos, em comparação com as mulheres que realizaram outro tipo de exercício (1). O exercício aeróbio por 8 semanas pode reduzir os sintomas psicológicos da tensão pré-menstrual (1). Alterações comportamentais incluem descanso adequado e a prática regular de atividade física (1).

Referências Bibliográficas

1. SILVA, S. M. C. S.; MURA, J. D. P. Tratado de alimentação, nutrição & dietoterapia. 3. ed. São Paulo: Editora Pitaya, 2016. 1308 p.
2. SAAD, G. DE A. et al. Fitoterapia Contemporânea – Tradição e Ciência na prática clínica. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. 441 p.
3. CHENG, S. H. et al. Factors associated with premenstrual syndrome – A survey of new female university students. Kaohsiung J Med Sci, v. 29, n. 2, p. 100–5, 2013. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1016/j.kjms.2012.08.017.
4. WYATT, K. M. et al. Premenstrual syndrome: systematic review. 1998;1375–81.