A Glutamina na Fisiologia e Terapia Nutricional: Uma Análise Abrangente

Introdução

A glutamina é o aminoácido mais abundante no corpo humano, desempenhando funções vitais em diversos tecidos e sistemas. Embora classicamente considerada não essencial, sua importância assume um caráter condicionalmente essencial em estados de estresse fisiológico e patológico. Este documento explora a fisiologia da glutamina, suas fontes, o metabolismo interórgãos, as recomendações nutricionais e a aplicação clínica da sua suplementação em diferentes contextos.

Metabolismo e Fisiologia da Glutamina

Aspectos Gerais

A glutamina é um aminoácido não essencial (1, 2). No entanto, em situações específicas, como para neonatos e adultos em condições de estresse grave, torna-se condicionalmente essencial (3, 2). A deficiência severa de glutamina pode aumentar a expressão da enzima glutaminase e inibir a glutamina sintetase (2).

A síntese de glutamina ocorre em diversos órgãos, incluindo músculo esquelético, pulmões, fígado, cérebro e possivelmente tecido adiposo, todos apresentando atividade da enzima glutamina sintetase (GS) (1, 2, 4). A glutamina é predominantemente sintetizada a partir de L-glutamato (GLU) e amônia (NH3) pela ação da GS (5). Estima-se que um indivíduo saudável de 70 kg possua entre 70 e 80g de glutamina distribuída no corpo, com uma produção diária de 40-80g (2). Devido a essa abundância, a glutamina pode atingir níveis até 100 vezes maiores que outros aminoácidos, sendo o aminoácido livre mais abundante no organismo (2).

Por outro lado, os principais tecidos consumidores de glutamina são as células da mucosa intestinal, leucócitos e células do túbulo renal, que exibem elevada atividade da enzima glutaminase (1, 2, 6). Em certas condições, como na ingestão reduzida de carboidratos, o fígado também pode se tornar um consumidor de glutamina (1, 6).

A glutamina representa cerca de 20% do total de aminoácidos livres no corpo (4, 7) e é sintetizada endogenamente no citoplasma celular a partir de outros aminoácidos, predominantemente aminoácidos de cadeia ramificada e glutamato (9). O músculo esquelético é o principal produtor (sintetizando 10-25g/dia) e principal sítio de armazenamento (aproximadamente 80% do total) de glutamina (2, 4).

Funções Primordiais da Glutamina

A glutamina exibe um metabolismo dinâmico entre os órgãos, sendo o principal carregador de amônia interórgãos (4). É utilizada como fonte de energia primária para a mucosa intestinal e células imunológicas, especialmente linfócitos (7, 9).

Nos enterócitos, o metabolismo da glutamina gera dióxido de carbono, ornitina, prolina e citrulina; ela também atua como doador de nitrogênio para a síntese de citrulina dentro dessas células (9), muitas vezes sem alcançar a circulação (4).

É um substrato energético preferencial para células de rápida divisão, como enterócitos, colonócitos e células imunológicas (linfócitos e monócitos) (9).

A glutamina:

Estimula a proliferação celular e inibe a apoptose em células do epitélio intestinal (9).
Intensifica a função imune endógena (9).
Super-regula a síntese de GSH (glutationa), inibe o estresse oxidativo e melhora o controle redox (oxirredução) (9).
Aumenta a geração de Proteínas de Choque Térmico (HSP) citoprotetoras (9).
Preserva a estrutura e função proteica das tight junctions da mucosa intestinal (9).
Diminui a resposta a citocinas pró-inflamatórias (9).
É crucial para a manutenção da mucosa intestinal, regulando genes e proteínas envolvidas na proliferação, diferenciação e apoptose, além de ter efeitos antioxidantes e melhorar a resposta imune (3).

Suas principais funções incluem:

Aminoácido constituinte das proteínas corporais (9).
Substrato energético importante para células de rápida divisão (9).
“Combustível” para o sistema imune (2).
Principal carreador de nitrogênio no metabolismo proteico interórgãos (1, 9).
Carreador de amônia (1).
Atuação como precursora da ureogênese e gliconeogênese hepática, e de mediadores como GABA e glutamato (1).
Papel central na transaminação de aminoácidos; precursor de glutamato (9).
Doador de nitrogênio para biossíntese de purina e pirimidina (9).
Substrato-chave para ureagênese hepática e gliconeogênese (9).
Substrato importante para amoniagênese renal e excreção de ácido (9).
Destoxificação de amônia (1).
Manutenção do balanço ácido-básico (1).
Possível regulação direta da síntese e degradação proteica (1).
Atuação no crescimento, reparo e diferenciação celular (1, 2).
Promoção e melhora da permeabilidade e integridade intestinal (1).
Fornecimento de energia aos fibroblastos, aumentando a síntese de colágeno (1).
Elevação da resistência às infecções por aumento da função fagocitária (1).

As duas principais enzimas intracelulares envolvidas no metabolismo da glutamina são a glutamina sintetase (sintetiza glutamina a partir de amônia e glutamato na presença de ATP) e a glutaminase (hidrolisa glutamina em glutamato e amônia) (1).

Recomendações Nutricionais e Fontes

Fontes Alimentares

A glutamina pode ser obtida através de uma dieta balanceada, presente em carnes vermelhas, ovos, leite, tofu, milho e arroz (2). Uma dieta equilibrada fornece glutamina e outros aminoácidos essenciais para a homeostase, crescimento e manutenção da saúde (2).

Suplementação Nutricional

Não existe indicação para a suplementação de glutamina em pessoas saudáveis e bem alimentadas (7, 9). Mesmo em determinadas doenças, o nível de evidência é baixo (7).

Formas de Suplementação:

Glutamina livre: Principalmente metabolizada no intestino, com pouca contribuição para os estoques corporais (2).
Glutamina na forma di-peptídica (ligada a outros aminoácidos): Consegue alcançar a corrente sanguínea, escapando em grande parte da metabolização intestinal (2).

É importante ressaltar que grande parte dos estudos sobre suplementação de glutamina utiliza a via endovenosa, e os mesmos resultados nem sempre são obtidos com a suplementação oral (2). Além disso, na suplementação oral, as doses chegam a 50g/dia, e os resultados ainda são controversos; existem doses sugeridas de até 0,5g/kg de peso (2). Existem poucos estudos em humanos que comprovem os efeitos da suplementação oral de glutamina; a maioria é realizada em animais e/ou in vitro (8).

Aplicações Clínicas e Evidências

Doenças Inflamatórias Intestinais (DII)

A mucosa intestinal de pacientes com doença de Crohn ou colite ulcerativa tende a produzir elevadas quantidades de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-8, TNF-α) (2). A glutamina é capaz de reduzir a produção dessas citocinas, provavelmente por uma via pós-transcricional (2). Desse modo, a glutamina pode ser útil na modulação desse desequilíbrio que exacerba a inflamação intestinal (2).

Impacto no Intestino

A suplementação de 0,5g/kg, duas vezes ao dia, em leitões amamentando, foi capaz de induzir o desenvolvimento intestinal e do organismo (3). Outros estudos demonstraram que a glutamina estimula a síntese de proteínas na mucosa do intestino delgado em humanos e ratos (3). A glutamina é um fator regulador de bactérias intestinais, o que sugere profundos impactos na saúde tanto do intestino quanto do organismo como um todo (3). Estudos in vitro e em animais mostram que a suplementação é capaz de estimular o crescimento da vilosidade intestinal, melhorando a absorção de nutrientes (8).

No estado absortivo, a captação de glutamina pelo intestino ocorre via membrana apical, e a quantidade que alcança o sangue portal depende da concentração de glutamina no lúmen intestinal (1). A glutamina necessária para o intestino é primariamente consumida pelas células da mucosa, que representam a maior massa de células de proliferação rápida no organismo de indivíduos eutróficos (1). Nas células intestinais, a modulação da glutaminase é importante para manter a integridade tecidual, permitir a absorção adequada de nutrientes e prevenir a translocação bacteriana para a corrente sanguínea (2). Uma possível via de ação é através da ativação da via mTOR, aumentando a síntese de proteínas nos enterócitos, promovendo assim o desenvolvimento intestinal, a regulação da expressão das proteínas das tight junctions, a imunidade intestinal e inibindo a apoptose induzida pelo estresse oxidativo (3).

Situações Hipermetabólicas (Sepse, Queimados, Mucosite/Quimioterapia)

Distúrbios no metabolismo de aminoácidos e proteólise muscular são características de quadros hipermetabólicos (2). Nessas situações, aminoácidos não essenciais, como a glutamina, tornam-se condicionalmente essenciais (2). Embora a administração de aminoácidos não sintéticos, como a glutamina, seja indicada para pacientes hipercatabólicos, sua eficácia é frequentemente questionada devido a resultados controversos (2). Estudos experimentais e observacionais já identificaram que, durante o aumento do catabolismo, baixos níveis plasmáticos de glutamina são um fator de risco para mortalidade (2).

Em uma revisão sistemática, a suplementação de glutamina (30g/dia divididos em 3 doses) reduziu significativamente o grau de mucosite, comum em pacientes com câncer de cabeça e pescoço (2). Em outro estudo, a suplementação de 18g/dia de glutamina, 5 dias antes e durante o tratamento quimioterápico, reduziu significativamente os efeitos colaterais como permeabilidade intestinal, absorção de nutrientes, diarreia e mucosite intestinal (2).

Estresse e Cognição

A suplementação de glutamina em ratos reverteu níveis elevados de corticosterona para níveis ótimos (12). Distúrbios na via glutamatérgica no sistema nervoso central são uma das causas de desordens emocionais e cognitivas (12). Como o glutamato é um neurotransmissor excitatório crucial e a glutamina é seu precursor, a liberação e as concentrações extracelulares de ambos devem ser estritamente reguladas para assegurar a função cerebral normal (12). A suplementação dietética de glutamina preveniu a diminuição de glutamato e glutamina (e seus transportadores e sinalização glutamatérgica) devido ao estresse (12). Tem-se sugerido que a glutamina pode ter um papel neuroprotetor contra o comprometimento cognitivo induzido pelo estresse oxidativo (12).

Sistema Imune

Tanto a glutamina quanto a glicose são utilizadas por linfócitos e macrófagos para a obtenção de energia (6). A glutamina é convertida em glutamato e aspartato, sofrendo oxidação parcial para CO2 (glutaminólise), um processo essencial para o funcionamento efetivo das células do sistema imune (6).

Os principais componentes da imunidade inata incluem barreiras físicas e químicas (epitélio, substâncias microbicidas) e células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos) e outros leucócitos (células NK) (1). Linfócitos T e B respondem pela imunidade adquirida; sua proliferação, produção de IL-2, síntese de anticorpos e taxas de síntese proteica são dependentes de glutamina (6). Isso demonstra que a glutamina é um importante modulador da função de leucócitos, linfócitos e macrófagos (2).

Concentrações plasmáticas e teciduais de glutamina diminuem em situações catabólicas (trauma, queimaduras, sepse, pós-operatório, diabetes não controlado, exercício exaustivo ou treinamento intenso) (1, 6). Essa resposta está associada ao aumento da suscetibilidade a infecções, sugerindo-se que isso se deve, em parte, à diminuição do fornecimento de glutamina para células imunocompetentes (1, 6). Durante quadros infecciosos ou de aumento do catabolismo, o consumo de glutamina pelas células imunes pode ser maior que o consumo de glicose (2). A suplementação de glutamina não tem efeitos significativos em neutrófilos, linfócitos e leucócitos em indivíduos saudáveis (11). Na perda de peso, embora haja diminuição da glutamina plasmática, não há ligação com aumento de infecções respiratórias, e a suplementação não mostrou benefícios nesse contexto (13).

Sistema Antioxidante

Há crescentes evidências de que alterações no balanço redox, crônicas ou agudas, interferem diretamente em doenças como câncer, doenças cardiovasculares, diabetes, sepse e infecções (2). Nesse sentido, o status da glutamina tornou-se um importante marcador de recuperação/saúde, onde baixas concentrações de glutamina levam a uma diminuição do sistema antioxidante dependente de glutamina, via glutamina-GSH (glutamina-glutationa) (2). O GSH é o antioxidante não enzimático mais importante e concentrado nas células de mamíferos, capaz de reagir diretamente com as Espécies Reativas de Oxigênio (ROS), gerando GSH oxidado, e doar elétrons para a redução do peróxido, catalisado pela enzima glutationa peroxidase (2).

Saúde Cardiovascular

Existem evidências substanciais de que os aminoácidos desempenham um papel fundamental no sistema cardiovascular (5). Estudos demonstraram que a administração de glutamina nos vasos sanguíneos pode aumentar a produção de óxido nítrico (NO), talvez pela maior disponibilidade de L-arginina como substrato para a enzima óxido nítrico sintase (NOS) (5). O NO é responsável pela fluidez do sangue e previne tromboses, limitando a agregação e adesão plaquetária (5).

Doenças cardiometabólicas, caracterizadas por resistência à insulina, tolerância à glicose diminuída, dislipidemia, hipertensão e adiposidade visceral (5), podem estar relacionadas, em parte, a distúrbios no metabolismo da glutamina (5). Diversos mecanismos têm sido propostos para mediar os benefícios na saúde cardiovascular, incluindo o aumento da liberação de GLP-1, melhora na externalização dos transportadores de glicose e melhora na liberação de insulina pelas células beta-pancreáticas (5).

Além disso, uma razão elevada de glutamina/glutamato está associada a um menor risco para diabetes mellitus, enquanto uma razão diminuída está associada à resistência à insulina (5). A suplementação oral de glutamina melhorou a tolerância à glicose, e seu uso crônico diminuiu a pressão sistólica, a glicemia de jejum e melhorou a composição corporal em pacientes com diabetes tipo 2 (5). Alguns estudos relataram que a suplementação de glutamina pode diminuir riscos cardiovasculares em animais expostos a exercícios e a uma dieta rica em gordura (5).

Obesidade

Apesar de intensas pesquisas, a inflamação de baixo grau associada à obesidade e ao tecido adiposo branco (WAT) ainda não é completamente compreendida (14). Estudos analisando os metabólitos do WAT descobriram que a glutamina foi o metabólito mais reduzido quando comparados indivíduos obesos e saudáveis (14). Embora a glutamina sérica não sofra alteração, a glutamina local no tecido adiposo é reduzida (14). Foi observado, tanto em ratos quanto in vivo, que o metabolismo da glutamina é alterado na obesidade, resultando em um aumento da cromatina O-GlcNAcylation e na expressão de genes em vias pró-inflamatórias (14). O gene GLUL, que codifica a glutamina sintetase (a única enzima sintetizadora conhecida), é diminuído em indivíduos obesos (14). GLUL foi positivamente associado a genes relacionados ao metabolismo de lipídios e carboidratos, mas inversamente relacionado a processos inflamatórios e remodelamento de tecidos (14). A glutamina demonstrou ser anti-inflamatória através da alteração do metabolismo de carboidratos e lipídios (14). Estudos em ratos e in vivo têm explorado a suplementação intravenosa de glutamina, obtendo resultados positivos em relação ao metabolismo e à inflamação. Contudo, esses achados ainda não foram testados em humanos e, portanto, não possuem aplicação prática imediata (14).

Estresse Associado ao Calor

A suplementação de glutamina permite uma redução dose-dependente na morte celular associada ao choque térmico, resultado da capacidade da glutamina em aumentar a expressão gênica da HSP70 (Proteína de Choque Térmico 70) (2). As HSPs são uma família de proteínas polipeptídicas com diversas funções, sendo a mais importante sua ação como acompanhante molecular, prevenindo a agregação proteica, a desnaturação e o dobramento incorreto de peptídeos recém-sintetizados (2). Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a glutamina é capaz de manter a homeostase celular, promovendo a sobrevivência das células contra estresses fisiológicos e ambientais através da proteção mediada pelos níveis intracelulares de HSP (2).

Câncer

É bem estabelecido que as células cancerígenas são extremamente dependentes do metabolismo da glutamina. No entanto, o papel da glutamina em tumores in vivo e o papel da suplementação ainda são controversos (2).

Atletas / Desempenho

A suplementação de glutamina para fins de melhora de rendimento, alteração de composição corporal ou modificação na degradação proteica associada ao treinamento de força não apresentou resultados significativos (4, 10, 11). A suplementação antes e depois da prática de exercícios não gerou alterações imunes (7). Há algumas evidências, porém limitadas, que suportam o uso da glutamina pós-eventos de endurance, com doses de 2x 5g (7).

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