Antipsicóticos: Mecanismos de Ação, Classificação e Perfis de Efeitos Adversos

Introdução

Os fármacos antipsicóticos constituem a principal classe de medicamentos empregados no tratamento da esquizofrenia, uma das doenças mentais mais comuns e debilitantes (1). Farmacologicamente, a maioria desses compostos atua como antagonistas dos receptores de dopamina, embora muitos também exerçam ação sobre outros alvos, notadamente os receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) (1).

Classificação dos Antipsicóticos

Existem mais de 80 fármacos antipsicóticos, tradicionalmente divididos em dois grandes grupos (1):

Antipsicóticos de Primeira Geração (Convencionais): Incluem clorpromazina, haloperidol, flufenazina, flupentixol, entre outros (1).
Antipsicóticos de Segunda Geração (Atípicos): Englobam clozapina, risperidona, quetiapina, amissulprida, aripiprazol, entre outros (1).

A distinção entre as duas gerações baseia-se em (1):

Perfil de receptores: Os atípicos possuem um perfil de ligação mais amplo.
Incidência de efeitos adversos extrapiramidais (EAE): Menor nos fármacos de segunda geração.
Eficácia em pacientes resistentes ao tratamento: Especialmente a clozapina, que demonstra maior eficácia.
Eficácia contra sintomas negativos: Os atípicos são geralmente mais eficazes.

Indicações Terapêuticas

Os antipsicóticos são indicados para uma variedade de condições, incluindo (1):

Esquizofrenia.
Doença bipolar: Mania e depressão.
Agitação e inquietude em idosos: Particularmente a risperidona, embora seu uso seja questionado em alguns contextos.
Psicose associada ao Parkinson: Como a primavanserina.
Inquietude e dor nos cuidados paliativos: Exemplo: levomepromazina.
Náuseas e vômitos: Refletindo o antagonismo em receptores de dopamina, muscarínicos, histamina e possivelmente 5-HT (ex: haloperidol, clorpromazina).
Tiques motores e soluços intratáveis: Exemplo: clorpromazina e haloperidol.
Comportamento sexual antissocial: Exemplo: bemperidol.
Movimentos involuntários: Como na Doença de Huntington (ex: haloperidol).

Observações Importantes:

O efeito sedativo dos fármacos antipsicóticos é imediato, permitindo sua utilização em emergências comportamentais agudas (1).
A interrupção abrupta da administração desses fármacos pode desencadear um episódio psicótico de início rápido, distinto da doença subjacente (1).

Efeitos Colaterais

Os fármacos antipsicóticos apresentam importantes efeitos colaterais, que podem ser classificados em distúrbios motores extrapiramidais, efeitos endócrinos e outros efeitos adversos (1).

Distúrbios Motores Extrapiramidais

Esta classe de medicamentos pode induzir dois tipos principais de distúrbios, coletivamente denominados efeitos adversos extrapiramidais (EAE) (1). Tanto a distonia aguda quanto a discinesia tardia resultam direta ou indiretamente do bloqueio de receptores D2 na via nigroestriatal (1).

Distonia Aguda

Caracteriza-se por movimentos involuntários, como inquietação, espasmos musculares, protrusão da língua, desvio fixo do olhar para cima e espasmos dos músculos do pescoço, frequentemente acompanhada por sintomas parkinsonianos (1). Geralmente, esses sintomas surgem nas primeiras semanas de tratamento e tendem a diminuir com o tempo, sendo reversíveis com a suspensão do fármaco (1).

Discinesia Tardia

Desenvolve-se após meses ou anos de uso e é um dos principais desafios da terapia antipsicótica (1). A síndrome consiste em movimentos involuntários, que afetam tipicamente a face e a língua, mas podem também acometer o tronco e os membros (1). A gravidade desses sintomas reside no fato de serem incapacitantes e, frequentemente, irreversíveis (1). A incidência da discinesia tardia varia conforme o fármaco, a dose e a idade do indivíduo, sendo mais comum em pessoas com mais de 50 anos (1).

Efeitos Endócrinos

Prolactina

A dopamina, liberada na eminência mediana por neurônios da via túbero-hipofisária, inibe a secreção de prolactina via receptores D2 (1). Com o bloqueio desses receptores pelos antipsicóticos, ocorre um aumento da concentração plasmática de prolactina, resultando em inchaço e dor nas mamas, além de lactação (galactorreia), podendo acometer tanto homens quanto mulheres (1).

Outros Efeitos Adversos

Efeitos cardíacos: Podem ser pró-arrítmicos (1).
Sonolência: Comum em muitos antipsicóticos no início do tratamento, mas tende a diminuir com o uso continuado (1).
Ganho de peso: Efeito comum, particularmente com fármacos de segunda geração. Postula-se que esteja relacionado ao antagonismo em receptores H1, 5-HT e muscarínicos (1).

Propriedades Farmacológicas

Receptores de Dopamina

Existem 5 subtipos de receptores de dopamina, agrupados em duas classes funcionais (1):

Classe tipo D1: Compreende os subtipos D1 e D5.
Classe tipo D2: Compreende os subtipos D2, D3 e D4.

Os efeitos terapêuticos dos antipsicóticos são atribuídos principalmente ao bloqueio dos receptores da classe D2, sendo necessário um bloqueio de pelo menos 80% desses receptores para a eficácia clínica (1).

Farmacocinética

A maioria dos fármacos antipsicóticos pode ser administrada por via oral ou por injeção intramuscular em situações de emergência (1). A via intramuscular de longa duração é amplamente utilizada para melhorar a adesão ao tratamento, atuando por 2 a 4 semanas, embora inicialmente possa gerar efeitos adversos (1).

Referências Bibliográficas

RITTER, J. M. et al. Rang & Dale Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020. 789 p.