Vitamina D: Fisiologia, Avaliação e Implicações Clínicas

Introdução

A Vitamina D, um pré-hormônio, desempenha um papel crucial na homeostase do cálcio, metabolismo ósseo e na fisiopatologia de diversas doenças. Sua principal fonte é a síntese cutânea mediada pela exposição solar, complementada por fontes alimentares. Este documento técnico visa abordar a fisiologia da Vitamina D, métodos de avaliação do seu status no organismo, e suas implicações em diversas condições clínicas, bem como as recomendações de suplementação.

Fisiologia da Vitamina D

A Vitamina D atua em conjunto com o paratormônio (PTH) como reguladores essenciais da homeostase do cálcio e do metabolismo ósseo (1). A principal forma circulante e de armazenamento no organismo é o calcidiol – 25(OH)D (3).

Fontes e Síntese Cutânea

A Vitamina D pode ser obtida de fontes alimentares, mas a principal fonte é a síntese cutânea endógena, que responde por cerca de 90% da absorção da vitamina no corpo (1, 4). A síntese ocorre na pele a partir do 7-desidrocolesterol sob exposição à luz ultravioleta-radiação B (UV-B) (2, 5). O 7-desidrocolesterol, um intermediário na síntese do colesterol, sofre uma reação não enzimática com a exposição à luz UV-B, produzindo a pré-vitamina D (pré-colecalciferol) (1, 2, 5). Posteriormente, essa pré-vitamina sofre uma reação dependente de temperatura para formar o colecalciferol (Vitamina D3) (1, 2). A Vitamina D2 (ergocalciferol) é a forma pré-ativa obtida de fontes vegetais (6).

Ativação e Ação no Organismo

O colecalciferol (Vitamina D3), seja sintetizado na pele ou obtido da dieta, sofre duas hidroxilações: a primeira no fígado e a segunda nos rins, para produzir o metabólito ativo 1,25-di-hidroxivitamina D, também conhecido como calcitriol (1-3, 7). O calcitriol também pode ser formado em menor quantidade em outros tecidos, como mama, próstata, cólon e células do sistema imune (7).

Para desempenhar suas funções, a Vitamina D precisa ser convertida em calcitriol (3). Sua meia-vida é curta (4-6 horas), e sua síntese é regulada pelas concentrações séricas de cálcio, fósforo e PTH (7). O calcitriol age principalmente como um hormônio esteroide, ligando-se a receptores nucleares e aumentando a expressão de genes. Além disso, exerce efeitos rápidos sobre os transportadores de cálcio na mucosa intestinal, contribuindo para a massa óssea e a função muscular (1, 2).

A principal função do calcitriol é controlar a homeostase do cálcio e do fósforo, regulada por fatores que respondem às concentrações plasmáticas desses minerais (2, 3). O calcitriol exerce esse efeito de três maneiras:

Aumentando a absorção intestinal de cálcio (2, 3).
Reduzindo a excreção de cálcio através da estimulação da reabsorção nos túbulos renais distais (2, 3).
Mobilizando o mineral ósseo (2, 3).

Adicionalmente, o calcitriol está envolvido na secreção de insulina, na síntese e secreção do paratormônio e dos hormônios tireoidianos, na inibição da síntese de interleucinas por linfócitos T ativados e de imunoglobulinas por linfócitos B ativados, na diferenciação de células precursoras de monócitos e na modulação da proliferação celular em diversos órgãos, incluindo cérebro, rins, próstata, mamas, cólon, coração, pâncreas, células mononucleares e linfócitos ativados da pele (2, 3). A presença de receptores de Vitamina D em diversos tecidos sugere seu papel fisiológico fundamental (8).

Biodisponibilidade e Metabolismo

As formas da Vitamina D disponíveis na natureza são o ergocalciferol (Vit. D2) e o colecalciferol (Vit. D3) (1, 3). A Vitamina D de fontes vegetais está na forma de Vit. D2, enquanto a de fontes animais está na forma de Vit. D3 (1). A quantidade de gordura ingerida com a Vitamina D3 não parece alterar significativamente sua biodisponibilidade (3). No entanto, medicamentos que inibem a absorção de gordura podem diminuir a absorção da vitamina (3). Formas farmacêuticas e alimentos-fonte parecem promover aumentos semelhantes nas concentrações séricas de 25(OH)D (3). A capacidade de síntese de Vitamina D3 na pele é reduzida em 75% em indivíduos de 70 anos (3). Algumas doenças podem aumentar a degradação da Vitamina D devido ao consumo aumentado de 1,25(OH)2D por células inflamatórias, como na artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e tuberculose (5).

Avaliação do Status Nutricional

A análise do status da Vitamina D deve ser feita pela 25-hidroxivitamina D (25[OH]D), que reflete melhor os estoques corpóreos, abrangendo tanto a Vit. D2 quanto a Vit. D3 (1, 3, 5, 6).

Deficiência: < 20 ng/mL (6).
Insuficiência: Entre 20 e 29 ng/mL (6).
Ideal: Entre 30 e 60 ng/mL (75-150 nmol/L) (5-7, 9).
Toxicidade: > 100 ng/mL (250 nmol/L) (1, 3).

Nota: Para converter ng/mL para nmol/L, multiplique por 2,5 (1 ng/mL ≈ 2,496 nmol/L) (1). A Vitamina D possui uma meia-vida de aproximadamente 15 dias (3). Em quadros inflamatórios crônicos, a concentração sanguínea da Vitamina D pode aumentar significativamente (3). Não há indicação para níveis de Vitamina D acima de 60 ng/mL em nenhuma situação (5). Concentrações superiores a 100 ng/mL oferecem risco de toxicidade e hipercalcemia (3).

Deficiência de Vitamina D: Fatores de Risco e Consequências

Fatores como pele escura, idade avançada, pouca exposição solar, obesidade, síndromes de má absorção e doença inflamatória intestinal podem aumentar o risco de deficiência de Vitamina D (3, 7). A obesidade, em particular, está associada a concentrações reduzidas de Vitamina D, possivelmente devido ao sequestro da vitamina pelos adipócitos (3, 7).

Consequências da Deficiência:

Osteomalácia: Em adultos, a deficiência grave promove a osteomalácia, caracterizada pela falha na mineralização da matriz orgânica dos ossos, resultando em ossos fracos, sensíveis à pressão, fraqueza nos músculos proximais e aumento da frequência de fraturas (1, 3).
Osteoporose: Em idosos, a deficiência de Vitamina D pode levar a menor absorção de cálcio, com efeitos importantes no desenvolvimento da osteoporose pós-menopausa (3).
Infecções respiratórias: A deficiência tem sido associada ao aumento de infecções respiratórias, pois a Vitamina D influencia diversos aspectos do sistema imune, particularmente o sistema inato (4).

Embora a Vitamina D seja essencial para o tratamento e prevenção da osteomalácia em idosos, há poucas evidências de que seja benéfica no tratamento da osteoporose já estabelecida (2).

Recomendações e Suplementação

Exposição Solar

Sugere-se que 15 minutos de exposição solar, 3 vezes por semana, seriam suficientes para suprir a necessidade diária de Vitamina D (7). No entanto, pouca vitamina é produzida antes das 09:00h e depois das 15:00h (7). Fatores como melanina e protetores solares também influenciam a absorção da radiação UV-B, diminuindo a eficiência da produção de vitamina (7).

Fontes Alimentares (1, 3):

Salmão selvagem (600 UI)
Salmão de criação (100 UI)
Sardinha em conserva (300 UI)
Cavala em conserva (250 UI)
Atum em conserva (230 UI)
Óleo de fígado de bacalhau (400 UI)
Alimentos derivados do leite
Gema de ovo (20 UI)
Margarinas enriquecidas
Cogumelos frescos (100 UI)
Cogumelos secos ao sol (1600 UI)

Vegetais geralmente não contêm quantidades significativas da vitamina, não sendo considerados fontes primárias (7).

Suplementação Nutricional

A forma mais disponível e efetiva para tratamento e suplementação é o colecalciferol (Vitamina D3) (1). Como regra geral, cada 100 UI suplementados aumentam as concentrações séricas em 0,7-1,0 ng/mL (1). Não parece haver diferença na absorção entre o consumo em jejum ou junto às refeições (1).

Algumas evidências sugerem que é preferível suplementar baixas doses diariamente a uma dose elevada uma única vez (6, 11). Em idosos, doses mensais maiores não são tão interessantes devido à falta de efeitos esqueléticos significativos; doses diárias ou semanais são mais fisiológicas (5).

Pré-concepção: 400 UI/dia de colecalciferol (12).
Gestantes/Lactantes: 600 UI/dia. Para população de risco, 1500-2000 UI/dia (1).
Dose de manutenção: 600-2000 UI/dia (1, 4).
Deficiência (doses medicamentosas): 7.000 UI/dia ou 50.000 UI/semana por 6-8 semanas (1, 4).
A Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) não indica a suplementação generalizada de Vitamina D para toda a população (1, 3).

Doses de até 10.000 UI por dia por cinco meses não induziram sinais de toxicidade (1). No entanto, o máximo seguro recomendado pela EFSA é de 4000 UI (8). Em casos de má absorção, doses maiores podem ser necessárias para normalizar as concentrações (1). Durante a gestação, doses diárias são recomendadas em vez de semanais, devido a uma menor regulação da produção fetal (1).

Hipervitaminose e Interações Medicamentosas

Hipervitaminose

Embora a Vitamina D obtida em excesso pela dieta possa ser tóxica, a exposição excessiva à luz solar não leva à intoxicação (2). Isso se deve à capacidade limitada de sintetizar o precursor 7-desidrocolesterol e ao fato de que a exposição prolongada da pré-vitamina D à luz solar leva à formação de compostos inativos (2). No entanto, o excesso de exposição solar aumenta o risco de câncer de pele (2).

A ingestão excessiva de Vitamina D pode causar fraqueza, náuseas, perda de apetite, dor de cabeça, dores abdominais, cãibras e diarreias (3). Também pode levar à hipercalcemia, com concentrações plasmáticas de cálcio atingindo 2,75-4,5 mmol/L (3). A maioria dos casos de hipercalcemia por Vitamina D resultou da ingestão de doses superiores a 250 mcg/dia, enquanto a recomendação é de 10 mcg/dia (3). É importante notar que a hipercalcemia pode persistir por meses após a descontinuação da ingestão elevada, devido ao acúmulo da vitamina no tecido adiposo e sua liberação lenta para a circulação (3). Embora rara, a hipervitaminose pode ocorrer em níveis abaixo de 120 ng/mL, e a correlação entre níveis elevados de Vitamina D e cálcio pode ser controversa (13).

Interação Fármaco-Nutriente

Algumas medicações, como antiepiléticos, corticosteroides e aquelas que reduzem a absorção de gorduras, estão relacionadas à deficiência de Vitamina D (3). Medicamentos como anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, hidantoína), antirretrovirais (efavirenz, tenofovir), antibióticos e agentes antifúngicos (isoniazida, cetoconazol) podem aumentar a degradação da Vitamina D e seus metabólitos (5).

Implicações Clínicas Específicas da Vitamina D

Saúde Óssea

Sem a presença da Vitamina D, apenas 10%-15% do cálcio ingerido é absorvido; com a vitamina, a absorção intestinal aumenta para cerca de 30%-40% (7). O calcitriol estimula a absorção intestinal de cálcio pela interação com seu receptor nuclear (VDR) nos enterócitos (7). O aumento da absorção de cálcio inibe o PTH, diminuindo a reabsorção óssea (7).

Concentrações séricas de Vitamina D a partir de 30 ng/mL beneficiam a saúde óssea, com alguns estudos sugerindo que valores próximos a 36 ng/mL são mais vantajosos para uma melhor densidade mineral óssea (DMO) e redução do risco de quedas e fraturas osteoporóticas (1, 7). O tratamento da deficiência de Vitamina D em pacientes com osteoporose e risco aumentado de fraturas utiliza colecalciferol (D3) com o objetivo de manter concentrações séricas acima de 30 ng/mL, com doses diárias entre 1000-2000 UI (7).

Gestação

Alguns estudos recomendam a ingestão de 10 mcg (400 UI) de Vitamina D do período pré-concepção até o final do primeiro trimestre (12). Na Inglaterra, a suplementação é recomendada da gestação até a lactação (12). As concentrações de Vitamina D do bebê estão intimamente correlacionadas com as da mãe. A placenta pode converter Vitamina D em calcitriol de forma dependente da quantidade de substrato (1). A deficiência de Vitamina D na gestação é associada a risco elevado de diabetes mellitus gestacional (DMG), pré-eclâmpsia, necessidade de cesariana, distúrbios pulmonares/respiratórios e cáries dentais nos filhos (3, 7). Uma meta-análise reforçou a associação entre a deficiência de Vitamina D e o risco de DMG, e que a suplementação pode ser útil no controle do DMG (3). Estudos mostram que os níveis séricos de Vitamina D estão relacionados com DMG, pré-eclâmpsia, baixo peso ao nascer e vaginose bacteriana (1). A deficiência de Vitamina D, tanto em homens quanto em mulheres, está associada à infertilidade (14). Não há evidência suficiente para justificar a suplementação rotineira de Vitamina D para todas as gestantes (15).

Atividade Física

Baixos níveis de Vitamina D estão associados a um risco 3,6 vezes maior de fraturas por estresse (4). Não foram constatados efeitos ergogênicos com a suplementação de Vitamina D (16).

Câncer

A maioria dos estudos observacionais sugere que a Vitamina D possui efeitos benéficos no risco de desenvolvimento de câncer de cólon, mama, próstata e ovários (3). Concentrações de 25(OH)D menores que 30 ng/mL (75 nmol/L) foram associadas a um risco aproximadamente duas vezes maior de câncer de cólon e maior incidência de adenomas (3). Homens finlandeses com concentrações séricas de 25(OH)D menores que 40 nmol/L apresentaram uma incidência 70% maior de câncer em relação àqueles com valores superiores (3). O calcitriol regula genes envolvidos na transformação de células normais em cancerígenas, controlando o ciclo celular, apoptose, adesão e proliferação celular (3, 7). Indivíduos com concentrações séricas abaixo de 20 ng/mL apresentam um risco 30%-50% maior de desenvolver câncer de cólon, mama e próstata (7). A suplementação de 2000 UI/dia pode reduzir o risco de câncer (9). Uma meta-análise mostrou que a suplementação de Vitamina D (especificamente D3) está associada a uma redução de 16% na mortalidade por câncer (17).

Diabetes

A deficiência de Vitamina D é um fator de risco para a incidência e prevalência de diabetes mellitus tipo 1 e 2 (3). Um mecanismo direto pode ser a ligação da sua forma ativa a receptores nas células beta pancreáticas (3). A secreção de insulina é mediada pelo cálcio, e alterações no fluxo de cálcio podem prejudicar a função secretora das células pancreáticas e a ação da insulina (1, 3). A Vitamina D pode estimular a expressão de receptores de insulina, aumentando sua sensibilidade (3, 7). No diabetes tipo 1, concentrações adequadas de Vitamina D parecem reduzir a destruição autoimune das células beta-pancreáticas (3). A suplementação na infância parece protetora contra o desenvolvimento de DM1 (1, 7). A Vitamina D pode melhorar a sensibilidade à insulina e promover a sobrevivência das células beta ao modular a geração e os efeitos de citocinas pró-inflamatórias (1, 3). No entanto, a suplementação de Vitamina D não demonstrou diminuir o risco de DM2 (5). Alguns estudos sugerem que 4000 UI/dia pode reduzir a progressão do pré-diabetes para o diabetes (9).

Hipertensão

As evidências que relacionam a Vitamina D à hipertensão são menos conclusivas do que para câncer ou diabetes (3). Estudos epidemiológicos e observacionais apontam associação entre o micronutriente e a hipertensão arterial e aterosclerose (3). Sugere-se que quanto maiores as concentrações séricas de Vitamina D, menores são os valores médios de pressão sanguínea e a prevalência de hipertensão (3). Em indivíduos obesos, hipertensos e diabéticos, a prevalência de fatores de risco cardiovascular foi 20,5% nos quartis mais baixos de 25(OH)D (< 52 nmol/L) vs. 15,1% nos quartis mais altos (> 65 nmol/L), uma diferença de 26% (3).

Obesidade

A Vitamina D está ligada à obesidade por mecanismos de regulação da adipogênese (3). Baixas concentrações sanguíneas estimulam a liberação de mediadores inflamatórios que contribuem para o ganho de peso (3). Indivíduos obesos apresentam concentrações importantes de Vitamina D armazenadas nos adipócitos, mas a circulação geralmente é insuficiente, impedindo sua ação em outros tecidos (3, 7), caracterizando um “sequestro” da vitamina (1). A Vitamina D inibe a ativação de fatores de transcrição adipogênicos e o acúmulo de gordura nos adipócitos durante a diferenciação celular (3). Baixas concentrações de Vitamina D circulante podem induzir hiperparatireoidismo secundário, que está relacionado ao ganho de peso (3). A suplementação de Vitamina D não demonstrou efeitos na perda de peso e não há segurança para doses de referência para esse grupo, pois obesos são mais resistentes e necessitam de doses maiores para atingir concentrações ideais (3, 7). No entanto, em ratos obesos, a suplementação com doses elevadas de cálcio e Vitamina D reduziu o peso e a massa gorda (1). A concentração sérica de Vitamina D foi inversamente relacionada com marcadores pró-inflamatórios (PCR, IL-6, TNF-α) e parâmetros de resistência à insulina, e positivamente associada com adiponectina (7).

Imunidade

Estudos sugerem que a Vitamina D pode modular o sistema imune inato, e a hipovitaminose D pode impactar negativamente doenças infecciosas (1). Três mecanismos principais foram propostos: melhora da barreira física, imunidade celular natural e imunidade adaptativa (9). A Vitamina D mantém as tight junctions, gap junctions e adherens junctions (9). O tratamento de linfócitos T com 1,25(OH)2D3 inibe sua ativação e proliferação, alterando o perfil de expressão de citocinas e reduzindo a síntese de interferon-γ e IL-12 a partir de linfócitos TCD4+ (3). Os efeitos mais pronunciados da Vitamina D sobre as células imunes são nas células dendríticas, inibindo sua maturação e diferenciação, e reduzindo a expressão de moléculas coestimulatórias (3). Fatores inflamatórios derivados de patógenos (e.g., LPS) ou mediadores inflamatórios estimulam a atividade da enzima 1α-hidroxilase, contribuindo para o aumento da produção de 1,25(OH)2D3 (3). Em quadros inflamatórios crônicos, a concentração sanguínea de Vitamina D pode aumentar significativamente.

Efeito Anti-inflamatório

A Vitamina D reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e interferon-γ (9). A administração de Vitamina D reduziu a expressão dessas citocinas e aumentou a expressão de citocinas anti-inflamatórias por macrófagos (9).

Psoríase

A forma ativa da Vitamina D é um potente inibidor da proliferação de queratinócitos e pode ser usada com segurança em doenças hiperproliferativas não malignas da pele, como a psoríase (1). A aplicação de 1,25(OH)2D3 ou seu análogo calcipotriol pode ser um tratamento de primeira linha para a psoríase (1).

Idosos

Em idosos, há maior chance de deficiência devido à menor capacidade de síntese de Vitamina D pela pele, menor absorção intestinal e menor ativação renal da forma inativa (6). Estudos epidemiológicos associam baixa ingestão de Vitamina D a declínio cognitivo, aumento do risco de Alzheimer e depressão (1). O mecanismo proposto envolve formação e agregação de β-amiloide, desregulação do sistema gabaérgico e aumento do influxo de cálcio nos neurônios (1). Receptores de Vitamina D (VDR) estão presentes em células precursoras do músculo esquelético, e seu número tende a diminuir com a idade (5, 7). A suplementação de Vitamina D pode aumentar esses receptores em fibras musculares tipo 2 (5, 7). A queda nos níveis desses receptores pode estar relacionada à atrofia muscular (5). Um estudo brasileiro mostrou aumento significativo na força de pacientes idosos apenas com suplementação de colecalciferol, sem atividade física regular (5).

Doenças Autoimunes

Estudos relacionam benefícios da Vitamina D e exposição solar à redução do risco de doenças autoimunes como esclerose múltipla (EM), artrite reumatoide (AR), lúpus eritematoso sistêmico (LES), Doença de Crohn e diabetes tipo 1, e doença celíaca (7). A quantidade de Vitamina D no ambiente afeta o desenvolvimento e função de linfócitos T, modulando a função imune (3). Células T expressam VDR, exercendo múltiplos efeitos imunomodulatórios (7). Indivíduos geneticamente predispostos que não mantêm concentrações adequadas de Vitamina D ou possuem polimorfismos em genes relacionados ao metabolismo, catabolismo ou função da vitamina, têm maior probabilidade de desenvolver DII e EM (3).

Esclerose Múltipla

A suplementação de Vitamina D tem sido considerada terapia complementar na EM (7).

Lúpus Eritematoso Sistêmico

A suplementação de vitamina no LES parece contribuir para uma redução significativa na positividade de antígenos, um marcador de manifestações clínicas (7).

Artrite Reumatoide

Há uma tendência de redução da atividade da doença reumática com a utilização de Vitamina D na AR, com possível redução da recorrência (7).

Infecções Respiratórias

A suplementação de Vitamina D, embora não diminua o risco de infecções respiratórias, pode diminuir o tempo de duração dos sintomas (11). Concentrações séricas normais (15-50 ng/mL) não conferem proteção adicional em valores superiores (11).

Audição

Pode gerar efeitos na audição, ocasionando perda auditiva devido ao metabolismo do cálcio (14).

Referências Bibliográficas

MAEDA, S. S. et al. Recomendações da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) para o diagnóstico e tratamento da hipovitaminose D. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, v. 58, n. 5, p. 411–433, 2014.
RODWELL, V. W. et al. Bioquímica Ilustrada de Harper. 30. ed. Porto Alegre: ArtMed, 2017. 817 p.
COZZOLINO, S. Biodisponibilidade de Nutrientes. 6. ed. São Paulo: Manole, 2020. 934 p.
MAUGHAN, R. J. et al. IOC consensus statement: Dietary supplements and the high-performance athlete. British Journal of Sports Medicine, v. 52, n. 7, p. 439–455, 2018.
MOREIRA, C. A. et al. Reference values of 25-hydroxyvitamin d revisited: A position statement from the brazilian society of endocrinology and metabolism (SBEM) and the Brazilian society of clinical pathology/ laboratory medicine (SBPC). Archives of Endocrinology and Metabolism, v. 64, n. 4, p. 462–478, 2020.
LANCHA JR, A. H.; ROGERI, P. S.; PEREIRA-LANCHA, L. O. Suplementação Nutricional no Esporte. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2019. 266 p.
COMINETTI, C.; COZZOLINO, S. Bases Bioquímicas e Fisiológicas da Nutrição nas Diferentes Fases da Vida, na Saúde e na Doença. 2. ed. Manole, 2020. 1369 p.
CLOSE, G. L. et al. New strategies in sport nutrition to increase exercise performance. Free Radical Biology & Medicine, v. 98, p. 144–158, 2016. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.01.016.
GRANT, W. B. et al. Evidence that vitamin d supplementation could reduce risk of influenza and covid-19 infections and deaths. Nutrients, v. 12, n. 4, p. 1–19, 2020.
ROSS, A. C. et al. Nutrição Moderna de Shils na Saúde e na Doença. 11. ed. São Paulo: Manole, 2016. 1642 p.
GALLAGHER, J. C. Comment Vitamin D and respiratory infections. The Lancet Diabetes & Endocrinology, v. 9, n. 2, p. 54–56, 2021. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30403-4.
EXCELLENCE, C. Vitamin supplementation in pregnancy. Drug and Therapeutics Bulletin, v. 54, n. 7, p. 81–84, 2016.
LEE, J. P. et al. Vitamin D Toxicity: A 16-Year Retrospective Study at an Academic Medical Center. Laboratory Medicine, v. 49, n. 2, p. 123–129, 2018.
MAHAN, L. K.; ESCOTT-STUMP, S.; RAYMOND, J. L. Krause: Alimentos, Nutrição e Dietoterapia. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 1227 p.
LANG, A. Y. et al. Optimizing preconception health in women of reproductive age. Minerva Ginecologica, v. 70, n. 1, p. 99–119, 2018.
KERKSICK, C. M. et al. ISSN exercise & sports nutrition review update: Research & recommend. Journal of the International Society of Sports Nutrition, v. 15, n. 1, p. 1–57, 2018.
ZHANG, Y. et al. Association between Vitamin D supplementation and mortality: Systematic review and meta-analysis. BMJ, v. 366, 2019.