Ansiedade: Fisiopatologia, Diagnóstico e Abordagens Terapêuticas

Ansiedade: Fisiopatologia, Diagnóstico e Abordagens Terapêuticas

A ansiedade é uma emoção natural e adaptativa em situações de perigo, manifestada pela resposta de luta ou fuga mediada pelo sistema nervoso simpático (20). No entanto, quando essa resposta se torna desproporcional e persistente, interferindo na qualidade de vida e nos hábitos cotidianos, ela é considerada patológica (20). De acordo com o CID-11, o transtorno de ansiedade é definido por um mal-estar físico e psíquico decorrente de sintomas como medo e preocupação excessiva e persistente, insegurança e sensação de ameaça iminente, que geram um estado contínuo de alerta, tensão muscular, taquicardia e respiração curta.

Fisiopatologia da Ansiedade

O medo é uma resposta adaptativa a situações ameaçadoras, podendo ser inato (ex: medo de um gato) ou aprendido (ex: medo de cerca elétrica) (20). A expressão inadequada do medo é a característica central dos transtornos de ansiedade (20). A ansiedade é definida como uma sensação subjetiva de expectativa e apreensão, medo ou pressentimento, que pode ser acompanhada por preocupações persistentes e excessivas, reais ou não, com diminuição da concentração, hiperatividade simpática (dispneia, palpitações e taquicardia), impaciência, inquietude, insônia e tensão muscular (2, 5).

Bases Biológicas e Neurotransmissores:

A predisposição genética para muitos transtornos de ansiedade é estabelecida, mas alguns transtornos também podem estar ligados a eventos estressantes da vida (20). A ansiedade patológica está associada a uma resposta inadequada ao estresse, que ocorre mesmo na ausência de um estressor imediato (20). A resposta ao estresse é uma reação coordenada a estímulos ameaçadores, caracterizada por (20):

• Comportamento de esquiva.
• Aumento na vigilância e no alerta.
• Ativação da divisão simpática do sistema nervoso central (SNC).
• Liberação de cortisol das glândulas suprarrenais.

O hipotálamo desempenha um papel central na orquestração das respostas humorais, visceromotoras e somatomotoras (20). Níveis elevados de estresse estão associados à ansiedade, e esta, por sua vez, tem sido correlacionada a uma desregulação do eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA) (20). Com a desregulação do eixo HPA, os níveis de cortisol aumentam, e estudos apontam que indivíduos ansiosos e depressivos frequentemente apresentam níveis séricos elevados de cortisol (20). O cortisol é liberado do córtex da glândula suprarrenal em resposta ao aumento de ACTH, que é liberado pela adeno-hipófise em resposta ao CRH, este último liberado no sangue pelos neurônios neurossecretores parvocelulares no núcleo paraventricular do hipotálamo (20).

Além disso, a ansiedade patológica está associada a uma alteração entre as atividades do córtex pré-frontal e da amígdala, resultando em uma hiperatividade da amígdala e hipoatividade do córtex pré-frontal, o que altera a regulação emocional (20). Evidências também demonstraram uma desregulação nos neurotransmissores, principalmente a deficiência de serotonina e GABA (20). A redução desses neurotransmissores causa maior excitabilidade cerebral, baixa concentração, mau humor, dificuldade para dormir, ansiedade ou até depressão (20).

O GABA (ácido gama-aminobutírico) é um importante neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central (20). Sua ação adequada é essencial para o funcionamento cerebral; a inibição excessiva pode levar ao coma, e a falta de inibição pode gerar crises convulsivas (20). Acredita-se que os transtornos de ansiedade ocorram devido a alterações na regulação dos receptores benzodiazepínicos no complexo do receptor A do GABA (2). O receptor GABAa possui outros sítios de ligação onde substâncias específicas, como benzodiazepínicos ou o álcool, podem se ligar para tornar o GABA mais eficaz na produção da inibição do SNC (20).

Nutrientes-chave como Vitaminas do Complexo B, Vitamina C, magnésio e zinco regulam a resposta ao estresse por sua participação na produção de neurotransmissores (serotonina, noradrenalina e dopamina) (5). O estresse crônico pode esgotar esses nutrientes, diminuindo a síntese de neurotransmissores e aumentando o risco de casos graves de ansiedade (5).

Comorbidades e Fatores de Risco Adicionais:

• Genética, neuroanatomia e ambiente influenciam, dependendo de “gatilhos” individuais (20).
• Sedentarismo, tabagismo e sintomas depressivos estão frequentemente associados à ansiedade, e vice-versa (1). O cigarro, por exemplo, eleva o ACTH, aumentando o cortisol (1).
• Sexo: Depressão e ansiedade são até duas vezes mais comuns em mulheres do que em homens, provavelmente influenciadas pelos hormônios sexuais femininos, visto que essa diferença se manifesta a partir da puberdade (3).
• Idosos: A ansiedade em idosos está associada ao declínio cognitivo e pode influenciar o aparecimento de demência (1).
• Doenças Crônicas: Desordens gastrointestinais, diabetes e hipertensão têm sido associadas à piora dos sintomas de ansiedade (1).
• Abuso de Álcool: Quase todas as substâncias que estimulam a ação do GABA são ansiolíticas, incluindo o etanol. Por isso, distúrbios de ansiedade são comumente observados em conjunto com o abuso de álcool (20).
• Ganho de Peso: A relação entre transtornos de ansiedade e ganho de peso é atribuída a desordens do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que contribuem para a desregulação do apetite e aumento de peso em indivíduos estressados (4).
• Qualidade do Sono: A qualidade do sono e a sonolência diurna estão significativamente associadas a distúrbios do humor (depressão e ansiedade) e comprometimento da qualidade de vida (4). Um estudo na Austrália mostrou que cada hora a menos de sono (tendo como base 8h/dia) aumentava o risco de sofrimento psíquico em 14%, sem relação para quem dormia 9h/dia (4).

Transtornos de Ansiedade

Existem diversos transtornos de ansiedade reconhecidos, que, apesar de diferirem nos estímulos que evocam a ansiedade (reais ou imaginários) e nas respostas comportamentais, têm em comum a expressão patológica do medo (20). Dentre eles, destacam-se:

• Transtorno do pânico.
• Agorafobia.
• Transtorno de ansiedade generalizada (TAG).
• Fobias específicas.
• Fobia social.

Além desses, alguns transtornos que não são mais classificados como transtornos de ansiedade, como o transtorno do estresse pós-traumático e o transtorno obsessivo-compulsivo, ainda apresentam um aumento significativo da ansiedade como característica (20).

Prevalência e Diagnóstico

Atualmente, aproximadamente 31% da população dos EUA já sofreu de algum tipo de transtorno de ansiedade ao longo da vida (5). A prevalência é duas vezes maior em mulheres, especialmente desde a infância até a fase adulta (5). Os transtornos de ansiedade são frequentemente subdiagnosticados (1).

O psicodiagnóstico da ansiedade é feito por meio da correlação entre os critérios estabelecidos no DSM-5 ou CID-11 e a aplicação de instrumentos de avaliação psicológica. No contexto clínico, os instrumentos são escolhidos com base na queixa principal (20). O diagnóstico é clínico, e as escalas de investigação buscam identificar os sintomas predominantes para correlacioná-los com os critérios do CID-11. Por exemplo, se a queixa principal envolver pensamentos recorrentes e preocupantes que impedem a concentração, investiga-se o Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG); se a queixa for de alterações fisiológicas diante de exposição pública, utiliza-se outro instrumento de avaliação (20). As escalas contêm situações ou sintomas fisiológicos para que o indivíduo aponte se os sente e em que grau (20).

Instrumentos comuns de avaliação incluem:

• Inventário de Ansiedade de Beck (BAI): Mede a intensidade da ansiedade por meio da avaliação dos sintomas em uma escala de 0 a 4 pontos, evidenciando níveis crescentes de gravidade. Indicado para pessoas de 17 a 80 anos.
• Mini-Inventário de Fobia Social (SPIN): Instrumento breve, autoaplicável e de fácil administração, composto por três itens capazes de detectar sintomas fisiológicos de medo e evitação. As respostas seguem um padrão de escala Likert (de nada a extremamente), com pontuação de 0 a 4.
• Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS): Inicialmente criada para verificar sintomas de ansiedade e depressão em pacientes hospitalizados (não psiquiátricos), passou a ser utilizada em pacientes ambulatoriais. Possui 14 itens, divididos em subescalas de ansiedade e depressão. Pontos de corte sugeridos:
  • Casos possíveis: pontuação > 8.
  • Casos prováveis: pontuação > 11.
  • Distúrbios graves: pontuação > 15.

Alterações Bioquímicas Relevantes:

• Cortisol sérico: Níveis elevados de cortisol sérico são frequentemente observados em indivíduos ansiosos e depressivos, devido à desregulação do eixo HPA (20).

Tratamento da Ansiedade

O tratamento da ansiedade é multifacetado, combinando abordagens farmacológicas e não farmacológicas, incluindo terapia nutricional e fitoterapia.

Conduta Clínica Geral

• Ajustar o sono: A qualidade do sono está intrinsecamente ligada à ansiedade.
• Cuidar da microbiota intestinal: Evidências preliminares sugerem benefícios no tratamento da ansiedade.
• Abstenção alcoólica total: Devido à interação do álcool com os mecanismos do GABA, o que pode exacerbar os sintomas de ansiedade e ser um fator de comorbidade (20).

Tratamento Farmacológico

Os ansiolíticos atuam alterando a transmissão sináptica química no encéfalo (20). Os principais fármacos utilizados incluem:

• Benzodiazepínicos: Ligam-se ao sítio do receptor GABAa, tornando-o mais responsivo ao GABA (20). O diazepam é um exemplo conhecido, altamente efetivo no tratamento da ansiedade aguda (20).
• Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS): Muito efetivos no tratamento da ansiedade e outros distúrbios do humor (20). Diferente dos benzodiazepínicos, a ação ansiolítica dos ISRS não é imediata; os efeitos terapêuticos se desenvolvem lentamente ao longo de semanas de uso regular (20). O aumento imediato da serotonina extracelular não é responsável pelo efeito ansiolítico. Acredita-se que o efeito se deve a uma adaptação do sistema nervoso aos níveis cronicamente elevados de serotonina, via mudanças estruturais ou funcionais ainda não totalmente compreendidas (20). Os ISRS podem diminuir a ansiedade aumentando a regulação por retroalimentação negativa dos neurônios CRH no hipotálamo (20).

Terapia Nutricional

Ajustar macronutrientes, evitando excessos de gordura e açúcar (1). A dieta desempenha um papel crucial no bem-estar mental.

• Dieta Mediterrânea: Alguns estudos demonstram que a dieta de padrão mediterrâneo pode reduzir os níveis de ansiedade (5), embora outros não tenham encontrado os mesmos resultados (5).
• Dieta Ocidental: Uma dieta rica em gorduras saturadas e açúcares tem sido associada a níveis mais elevados de ansiedade (1).
• Carboidratos: O consumo elevado de açúcar e carboidratos refinados é associado à ansiedade (10). Um controle glicêmico adequado é um fator importante no bem-estar mental, explicando a relação entre a melhora do controle glicêmico e níveis menores de ansiedade (10).
• Magnésio: É um micronutriente que compete com o cálcio no receptor neuronal, diminuindo a entrada de cálcio no neurônio e, consequentemente, sua atividade excitatória, sendo um aliado contra a ansiedade (5). Fontes incluem leite, iogurte, semente de abóbora, castanha-do-pará, castanha de caju, semente de gergelim, semente de linhaça, aveia e banana. Estudos pré-clínicos mostraram que a deficiência de magnésio pode levar à ansiedade, e a suplementação pode aliviar os sintomas (5). Uma suplementação de 200 mg de magnésio com 50 mg de vitamina B6 encontrou um pequeno efeito sinérgico na redução dos sintomas de ansiedade (5). Glicinato de magnésio ou taurinato de magnésio (120-300 mg por refeição e antes de dormir) aliviaram os sintomas em pacientes deficientes (5).
• Zinco: Priorizar alimentos ricos em zinco. O zinco é uma coenzima essencial na síntese e regulação de neurotransmissores e fatores neurotróficos, explicando sua importância no bem-estar mental (10). Estudos pré-clínicos mostraram que a deficiência de zinco pode levar à ansiedade, e a suplementação pode aliviar os sintomas (5).
• Selênio: Priorizar alimentos ricos em selênio. O selênio é um micronutriente necessário como coenzima na síntese e regulação de neurotransmissores e fatores neurotróficos, explicando sua importância no bem-estar mental (10).
• Ômega-3: Fontes incluem sardinha, arenque, atum, salmão, chia, linhaça e nozes. Os ácidos graxos ômega-3 compõem estruturas cerebrais como a bainha de mielina e atuam no estresse oxidativo, neurotransmissão, neuroplasticidade e redução da inflamação sistêmica. Esses mecanismos são hipotetizados como eficazes no tratamento da ansiedade (10). O consumo de salmão (150-300g, 3 vezes por semana, por 23 semanas) reduziu a ativação emocional e a preocupação em aproximadamente 10% (5). É importante notar que o salmão também é fonte de vitamina D, selênio, iodo e proteína, que podem contribuir para o resultado (5). No entanto, há evidências de que a ingestão adequada ou a suplementação de ômega-3 possui efeitos ansiolíticos (10).
• Triptofano: Fontes incluem frango, peru, peixes, castanhas, ovos, banana, linhaça, aveia, semente de abóbora, entre outros. Uma ingestão adequada de proteínas, especificamente de triptofano, pode ser importante no controle da ansiedade (10). O triptofano é um aminoácido essencial e precursor da serotonina, neurotransmissor que frequentemente está em déficit em indivíduos ansiosos (10). A suplementação de triptofano não deve ser usada em combinação com medicações serotonérgicas (como ISRS) devido ao risco de precipitar a síndrome da serotonina (10).
• Vitamina C: Algumas evidências apoiam o uso de vitamina C na ansiedade (5). Um estudo utilizou 500 mg/dia por 14 dias, encontrando uma redução dos níveis de ansiedade (5).
• Microbiota Intestinal: Evidências preliminares sugerem que a ingestão de pré e probióticos pode ser benéfica no tratamento da ansiedade (10). O mecanismo proposto é a modulação na produção de peptídeos e neurotransmissores envolvidos no eixo intestino-cérebro (10).
• Cafeína: A cafeína isolada está associada a um aumento da ansiedade (10). No entanto, em alimentos como café, chás e cacau, a cafeína não é isolada; em conjunto com outros compostos bioativos, ela pode não ser prejudicial em relação à ansiedade (10).
• Chás interessantes ao longo do dia:
  • Maracujá (Passiflora incarnata) – Folhas (3-5g ou 1 colher de sopa por xícara, 2 a 3 vezes ao dia).
  • Erva-cidreira (Lippia alba) – Folhas (1-3g ou 1 a 3 colheres de chá por xícara, 3 a 4 vezes ao dia).
  • Valeriana (Valeriana officinalis) – Raiz (1-3g por xícara, até 4 vezes ao dia).
  • Capim-cidreira (Cymbopogon citratus) – Folhas (1-3g ou 1 a 3 colheres de chá por xícara, 2 a 3 vezes ao dia).
  • Mulungu (Erythrina mulungu) – Casca do caule (4-6g ou 3 colheres de sobremesa por xícara, 2 a 3 vezes ao dia).
• Suco de maracujá: Não é benéfico para a ansiedade, pois o princípio ativo está nas folhas e não na semente ou polpa (2).

Fitoterapia para Ansiedade

A fitoterapia oferece diversas opções para o manejo da ansiedade, muitas delas atuando na modulação do sistema GABA ou outros neurotransmissores.

• Maracujá (Passiflora incarnata):
  • Um estudo demonstrou atividade do extrato de P. incarnata em transtornos de ansiedade e do sono (2). Foi observado que P. incarnata pode produzir um efeito terapêutico em indivíduos com insônia crônica (6).
  • Embora o mecanismo não esteja completamente elucidado, o papel da Passiflora na via gabaérgica é reconhecido, atuando em diversas condições psiquiátricas como a ansiedade (6). Inúmeros efeitos farmacológicos da Passiflora são mediados via modulação do sistema GABA, incluindo afinidade para os receptores GABAa e GABAb, além de efeitos na absorção de GABA (6). Pesquisas recentes indicam que tanto a fração flavonoídica (crisina) quanto o alcaloide harmano podem ser importantes para as atividades observadas, conferindo atividade aos receptores GABAa e à MAO (monoamina oxidase), respectivamente (2). A Passiflora pode ser classificada como um antagonista do receptor GABAb (6).
  • Um estudo mostrou que 1 xícara de chá de P. incarnata por 7 dias melhorou o rendimento e a qualidade do sono (2). Evidências de dois pequenos estudos mostraram um efeito similar entre a Passiflora e benzodiazepínicos no tratamento de curto prazo para desordens de ansiedade (7). Outros estudos demonstraram que a Passiflora também foi útil na redução da ansiedade pré-operatória, sem efeitos colaterais ou alterações hemodinâmicas, sendo considerada segura e efetiva, inclusive antes de anestesia espinhal (6).
  • Posologia: Parte utilizada: Folhas. Tintura (1:5 etanol, 45%): 0,5-2 mL, 3 a 4 vezes ao dia (2). Extrato seco padronizado em 3% de flavonoides: 200-600 mg/dose, até 1200 mg/dia. Extrato seco padronizado em 2% de vitexina: 200-400 mg/dose, até 800 mg/dia.
• Camomila (Matricaria recutita):
  • Pesquisadores demonstraram que o uso do extrato de camomila provoca uma diminuição significativa no quadro de ansiedade, embora não altere o quadro de depressão quando associado (18). A atividade ansiolítica está relacionada à capacidade do flavonoide apigenina de se ligar aos receptores GABA de maneira semelhante aos benzodiazepínicos (2). A presença de GABA e triptofano (precursor da serotonina) pode, em parte, justificar os efeitos hipnóticos da camomila (2).
  • Um estudo encontrou que 200 mg/dia de extrato seco padronizado de Matricaria (1,2% de apigenina) teve uma leve ação na ansiedade em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada (17).
  • Posologia: Parte utilizada: Capítulos florais (2). Extrato seco padronizado (1,2% de apigenina): 500-1500 mg/dia (doses de 200-500 mg). Pó: 2-4 g (2). Tintura (1:5, 45% etanol): 3-10 mL, até 3 vezes ao dia (2). Óleo essencial: 5 gotas em 50 mL de água (2).
• Melissa (Melissa officinalis):
  • Um estudo avaliou o uso de melissa (600 mg, 300 mg 2 vezes ao dia, pela manhã e antes de dormir) em pacientes com ansiedade leve a moderada e distúrbios do sono, observando melhora em 95% dos participantes, com 70% de remissão completa, 25% de muita melhora e 5% de melhora mínima (13). Outro estudo utilizou 3g de pó de melissa por 8 semanas, resultando em redução de sintomas de depressão, ansiedade, estresse e alterações no sono (14). O chá de melissa (2,5g por xícara, 2 vezes ao dia) pode reduzir ansiedade, depressão, insônia e estresse em pacientes hospitalizados (15).
  • O principal mecanismo de ação da melissa se dá pela capacidade de inibir a GABA transaminase, devido a compostos como ácido rosmarínico, ácido ursólico e ácido oleanólico (16).
  • Posologia: Parte utilizada: Partes aéreas. Pó: até 3 g/dia. Extrato seco padronizado em 5% de ácido rosmarínico: até 1000 mg/dia (200-500 mg/dose). Tintura: 5-15 mL/dia.
• Valeriana (Valeriana officinalis): Planta de prescrição médica.
  • A associação de V. officinalis com Hypericum perforatum (hipérico) demonstrou resultado superior ao diazepam no tratamento da ansiedade (1). A inibição do metabolismo do GABA pelo ácido valerênico leva ao seu aumento, ocasionando um efeito inibitório semelhante aos benzodiazepínicos (1). Também foi observada uma modificação no transporte e na liberação do GABA (9). Estudos demonstram que o extrato e o ácido valerênico são agonistas parciais do receptor 5-HT5a da serotonina, sugerindo que essa via também pode ser importante para seu efeito sedativo (1).
  • Posologia: Parte utilizada: Rizoma ou raiz. Planta seca: 2-3 g, até 4 vezes ao dia (2). Infusão: 1-3 g, até 4 vezes ao dia (2). Extrato seco (5:1): 300-1200 mg, de 2 a 3 vezes ao dia (2). Tintura (1:5, etanol 70%): 50-100 gotas, 1 a 3 vezes ao dia (2). Extrato Fluido (1:1): 50-100 gotas, 1 a 3 vezes ao dia (2).
• Erva-cidreira (Lippia alba): (Referida como Falsa Erva Cidreira no texto original)
  • Óleos essenciais e o extrato hidroalcoólico obtidos das folhas demonstraram efeitos positivos em testes (2). Constituintes como carvona e limoneno podem desempenhar um papel importante nas atividades depressoras do SNC (2). O perfil de atividade demonstrado assemelha-se ao dos benzodiazepínicos, sugerindo que seu efeito central pode ser mediado por esses receptores (2).
  • Posologia: Parte utilizada: Folhas. Planta seca ou pó: 3-6 g/dia (2). Tintura (1:5, etanol 70%): 25-30 gotas após as refeições (2). Infusão: 3-6 g/xícara, 1-2 vezes ao dia (2).
• Mulungu (Erythrina mulungu):
  • O extrato hidroalcoólico foi avaliado em modelos de ansiedade, apresentando resposta semelhante a alguns antidepressivos usados na síndrome do pânico, sugerindo atividade ansiolítica e panicolítica, mas sem efeitos antidepressivos (2). Um estudo com 500 mg de E. mulungu 1 hora antes de uma extração dentária concluiu que o mulungu exerceu efeitos ansiolíticos sem alterar parâmetros fisiológicos (2). Outro estudo revelou que o extrato bruto e três alcaloides (hidroxierisotrina, eritravina e hidroxieritravina) da planta podem exercer um efeito ansiolítico pela inibição dos receptores nicotínicos da acetilcolina do SNC (2).
  • Posologia: Parte utilizada: Casca do caule e inflorescências. Pó da casca: 600 mg a 2,4 g/dia (2). Extrato seco: 50-200 mg/dia (2). Extrato Fluido: 1-4 mL/dia (2). Tintura: 5-20 mL/dia (2).
• Capim-limão (Cymbopogon citratus):
  • Pesquisas clínicas realizadas até o momento não certificaram sua atividade ansiolítica ou hipnótica (1). Contudo, avaliações em camundongos demonstraram ação na atividade do SNC para o óleo essencial, além de baixa toxicidade (2). Em camundongos, foi demonstrada uma atividade ansiolítica do óleo essencial de C. citratus mediada pelo receptor benzodiazepínico GABAa (2).
• Kava Kava (Piper methysticum): Planta de prescrição médica.
  • Um estudo mostrou que a kava-kava auxilia na melhora da ansiedade nervosa, tensão e inquietação, especialmente quando o sintoma é pontual (11). Uma revisão sobre a kava-kava no transtorno de ansiedade generalizada indicou que é segura e bem tolerada no uso terapêutico de curto prazo (4-8 semanas) na dosagem de 120-280 mg/dia de kavalactonas (12). No entanto, os estudos não mostraram resultados significativos com seu uso (12).
  • Posologia: Parte utilizada: Rizoma. Planta seca: 1,5-4 g/dia (2). Extrato seco padronizado (30% de kavalactonas): 200-400 mg/dia (2). Extrato do rizoma: 60-210 mg de kavalactonas/dia (2).
• Chá verde (Camellia sinensis):
  • Um estudo mostrou que a epigalocatequina galato (EGCG), proveniente do chá-verde, conseguiu induzir uma atividade ansiolítica de forma dose-dependente (19).

Referências Bibliográficas

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