Cálcio:

Cálcio: Fisiologia, Metabolismo e Implicações Clínicas

Introdução

O cálcio é um dos cátions mais prevalentes no corpo humano, com mais de 99% concentrado nos ossos e dentes, e o restante distribuído nas células, no fluido extracelular e no plasma (4). Ele é o principal constituinte do tecido ósseo, onde se liga ao fosfato para formar o cristal de hidroxipatita, conferindo dureza ao esqueleto (3, 14). Além de seu papel estrutural, o cálcio é primordial na regulação de eventos fisiológicos como a coagulação sanguínea, secreção de hormônios (incluindo insulina), contração muscular, e é essencial para a mineralização de ossos e dentes (1, 3, 14).

Adicionalmente, o cálcio pode afetar a liberação de neurotransmissores, a ativação de enzimas, a permeabilidade das proteínas da membrana celular, o movimento de substâncias ao longo da célula, a comunicação intercelular, a síntese de DNA, o movimento de cromossomos, a divisão celular e a reprodução (3). Dada sua importância em diversas funções que requerem estabilidade, os níveis circulatórios de cálcio livre (cálcio iônico – Ca²⁺) são rigorosamente regulados em uma estreita variação, independente do estado alimentar e da atividade física (14).

Absorção e Biodisponibilidade do Cálcio

Mecanismos de Absorção

No processo de absorção, o cálcio se movimenta entre as células da mucosa intestinal em um processo dependente de sua concentração no lúmen (14). Quando a concentração de cálcio é baixa a moderada, a absorção ocorre por transporte ativo, dependente de vitamina D e por via transcelular (14). A absorção é inversamente proporcional à ingestão: uma ingestão diária de 200 mg de cálcio tem uma absorção de 45%, mas quando essa ingestão é superior a 2g/dia, a absorção cai para 15% (14).

Em crianças, a lactose parece auxiliar na absorção do cálcio (14). Na infância e na puberdade, a absorção é mais elevada (cerca de 60% na infância e 34% no início da puberdade). Na gestação, essa absorção também está aumentada no último trimestre e durante a lactação (14). Ao fim da adolescência, a absorção é próxima a 25%, diminuindo gradativamente com a idade, fato relacionado tanto com a menor taxa de vitamina D em idosos quanto pela menor secreção ácida no estômago (14). Essa diminuição também pode ocorrer por redução da produção renal de 1,25(OH)2​D (forma ativa da vitamina D), por insuficiência renal crônica, hipertireoidismo, hipoparatireoidismo, raquitismo e excesso de glicocorticoides (14).

Fatores que Afetam a Absorção

Diversas fontes deste mineral apresentam fatores antinutricionais, como fitatos e, em especial, oxalatos, que reduzem de maneira significativa sua absorção intestinal (4, 14). O ácido fítico (inositol-hexafosfato) é o fator mais importante nos cereais, ligando-se ao cálcio no lúmen intestinal e impedindo sua absorção, o que representa um problema principalmente para indivíduos que consomem grandes quantidades de produtos à base de trigo integral não fermentado (2, 14).

Alguns nutrientes que afetam negativamente a absorção são o magnésio e o fosfato, embora essa interação não seja significativa (4). O fosfato parece aumentar a secreção endógena intestinal de cálcio, que se perde nas fezes, mas, ao mesmo tempo, reduz a excreção urinária do mesmo, o que evita um balanço negativo do mineral (4).

O nutriente mais conhecido por afetar positivamente a absorção intestinal de cálcio é a Vitamina D3 (forma ativa dessa vitamina) (4). O status ideal de Vitamina D que garante a máxima absorção de cálcio são concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D3 (25OHD3​) que alcançam 32 ng/mL (80 nmol/L) (4). A síntese da proteína intracelular de ligação do cálcio, a calbindina, necessária para a absorção do cálcio, é induzida pela Vitamina D, que também atua recrutando transportadores de cálcio para a superfície celular, aumentando rapidamente a absorção de cálcio (2). Além disso, a vitamina D aumenta a osteólise, favorecendo o aumento do cálcio sérico (14).

Estudos têm explorado a possibilidade de que prebióticos e probióticos possam melhorar o aproveitamento do cálcio na dieta (3). Os frutanos (inulina e frutooligossacarídeos) são prebióticos que podem beneficiar a absorção e a biodisponibilidade do cálcio (3). A fermentação de carboidratos no intestino grosso resulta na produção de ácidos graxos de cadeia curta, os quais constituem a principal razão para o aumento da absorção de cálcio, pois reduzem o pH do conteúdo luminal, melhorando a solubilidade de minerais e sua consequente absorção (3). Prebióticos podem agir diretamente nas vilosidades intestinais, estimulando seu crescimento, o número de células por cripta, o fluxo venoso e o transporte passivo de cálcio, ou em nível celular, estimulando a expressão da calbindina (3).

Alguns fármacos, como os inibidores da bomba de prótons, podem reduzir a absorção de alguns sais de cálcio, em especial o carbonato (4). Altas concentrações de ácidos graxos no lúmen intestinal, geralmente devido à diminuição da absorção de gordura, também prejudicam a absorção do cálcio, pois formam sais de cálcio insolúveis (2). Nas mulheres, outro fator relevante é a pós-menopausa, onde a menor produção de estrogênio impacta negativamente a absorção do cálcio e aumenta sua excreção (14). A maior parte desse mineral encontra-se na forma de fosfato de cálcio (4).

Metabolismo do Cálcio

Em condições ideais, a cada 1g de cálcio ingerido, há um ganho efetivo de 200 mg (≈ 20%), sendo os outros 800 mg excretados pelas fezes, demonstrando a importância do intestino no controle da calcemia do organismo (14). Além da absorção, a excreção também deve ser considerada. Fatores como o sódio e o álcool parecem afetar negativamente o balanço de cálcio, assim como a cafeína, embora o efeito desta seja reduzido (4). O sódio afeta a homeostase do cálcio, pois ambos compartilham o mesmo sistema de transporte no túbulo renal, de modo que um alto consumo de sódio leva a uma maior excreção de cálcio pela urina (14).

Três hormônios principais participam da estabilidade dos níveis de cálcio no organismo: o paratormônio (PTH), a 1,25-di-hidroxicolecalciferol (forma ativa da Vitamina D) e a calcitonina (14).

• Quando o cálcio ionizado plasmático se reduz, um receptor sensor de cálcio presente na paratireoide aumenta a síntese e liberação do PTH (4, 14). O PTH age diretamente sobre ossos e rins, aumentando o fluxo de cálcio para a circulação, as taxas de reabsorção tubular renal de cálcio e a síntese renal da forma ativa da Vitamina D, que, por sua vez, aumenta a absorção intestinal de cálcio, mantendo as concentrações plasmáticas de cálcio estáveis (4, 14).
• A calcitonina, secretada pelas células parafoliculares da tireoide, atua inibindo a reabsorção óssea e a absorção de cálcio pelo intestino em resposta a níveis séricos elevados de cálcio (14).

É importante ressaltar que, enquanto nos dentes esse mineral é pouco mobilizado, nos ossos ele é mobilizado e substituído a uma taxa de 0,5 g/dia (4).

Avaliação do Status de Cálcio

Aproximadamente 99% do cálcio está contido na parte óssea. Da fração circulante, 45% encontra-se na forma iônica livre, 40% ligado a proteínas e 15% ligado a ânions diversos (15). A avaliação do status de cálcio não é simples, pois as concentrações de cálcio no plasma são estreitamente reguladas e podem permanecer estáveis mesmo na presença de deficiência (4).

Indicadores e Valores de Referência

Para avaliar o status de cálcio, além do cálcio plasmático, em algumas situações é preferível a utilização do cálcio ionizado, devendo ser analisados o cálcio urinário de 24h, a 25OHD e o PTH (4). Não há um medidor específico para cálcio (5).

• Cálcio total: 8,5-10,5 mg/dL (14, 15). Sofre influência dos níveis de albumina (14).
• Indicações para avaliação: Neoplasias, coma, pancreatites, nefrolitíase, azotemia, adenomatose endócrina múltipla, doenças malignas ou granulomatosas (15).

Distúrbios da Homeostase do Cálcio

Hipercalcemia

Várias doenças estão ligadas à hipercalcemia, mas duas correspondem a 90% dos casos, sendo os níveis de PTH circulantes o divisor dessas causas: hiperparatireoidismo primário (HPTP) e hipercalcemia ligada a doença maligna (14).

O manejo da hipercalcemia é feito principalmente tratando a causa subjacente, mas também depende do grau de alteração do mineral (14):

• Cálcio sérico ≤ 12 mg/dL: Leve (14).
• Cálcio sérico entre 12-14 mg/dL: Moderado (14).
• Cálcio sérico > 14 mg/dL, principalmente quando > 16 mg/dL: Grave (14).

Por exemplo, no caso do hiperparatireoidismo primário, é necessária a retirada cirúrgica da paratireoide (14). Já na intoxicação por vitamina D, a retirada da medicação e a eliminação da ingestão de cálcio pode ser necessária (14). Recomenda-se também a hidratação endovenosa com posterior uso de um diurético de alça, bloqueando a reabsorção renal de cálcio (14).

A hipercalcemia não provocada por HPTP associa-se a níveis séricos suprimidos de PTH, apesar de existirem exceções onde a hipercalcemia coexiste com a elevação de PTH, como na hipercalcemia familiar hipocalciúrica (HFM), no uso de diuréticos tiazídicos e de lítio (14). De forma geral, o HPTP é uma doença crônica, sendo o paciente tratado a nível ambulatorial, enquanto a hipercalcemia ligada a doença maligna costuma ocorrer nas fases mais avançadas da doença, sendo na maioria dos casos, indivíduos já internados (14).

Hipocalcemia

Existem fatores que podem levar à hipocalcemia, como hipoparatireoidismo, insuficiência renal crônica, fármacos (bifosfonatos), deficiência grave de Vitamina D e hipomagnesemia (14). O objetivo principal é aliviar os sintomas (14).

Na hipocalcemia leve, os sintomas são limitados a parestesia em extremidades e perioral, bem como câimbras (14). No exame físico, pode-se avaliar os sinais de Chvostek e Trousseau, averiguando a neuroexcitabilidade (14). Nos quadros mais graves, podem ocorrer tetania, laringoespasmo, taquicardia, fibrilação atrial, ventricular e morte (14). Convulsões, tetania, laringospasmo, alterações da consciência e arritmia são indicações inequívocas para o tratamento endovenoso. Doses de 10 mL de solução de gluconato de cálcio a 10%, contendo 93 mg, podem ser infundidas lentamente por 10 min (14). O cálculo de infusão de cálcio é 0,3-1 mg/kg/h. Após a estabilização do cálcio no nível inferior, deve ser avaliada a possibilidade da substituição da suplementação para a via oral (14).

Em relação à hipomagnesemia, a deficiência de magnésio reduz a liberação de PTH e causa resistência deste em seus órgãos-alvo, o que pode gerar hipocalcemia mesmo em condições normais (4). Na desnutrição crônica ou em doenças catabólicas (diabetes descompensado, etilismo crônico), a hipocalcemia pode ocorrer como consequência da hipomagnesemia (14). Outra possível causa se deve a uma alteração nos receptores de PTH onde há uma resistência hormonal devido a uma mutação. Nesse caso, o hipoparatireoidismo está presente, mas com uma elevada taxa de PTH, sendo denominada por Fuller Albright de pseudo-hipoparatireoidismo (14).

A deficiência grave de vitamina D também é causa da hipocalcemia (14). Com a deficiência, há uma queda na absorção de cálcio, com consequente queda na calcemia e aumento da secreção de PTH (14). Além disso, o quadro é composto por uma hipofosfatemia que se desenvolve por redução da absorção intestinal de fósforo e elevação de sua excreção renal (14).

Deficiência de Cálcio

No Brasil, estudos têm encontrado que a inadequação do consumo de cálcio é próxima a 70% entre os homens e próxima a 90% entre as mulheres (8).

Sinais e sintomas da deficiência:

• Câimbra
• Formigamentos
• Queda de cabelo
• Unhas frágeis
• Eczema
• Descamação da pele
• Irritabilidades
• Agitação
• Humor lábil
• Taquicardia
• Desequilíbrio ácido-base
• Insônia
• Perda de memória
• Convulsões
• Infertilidade

Pacientes com arritmias podem apresentar deficiência de cálcio e magnésio, pois ambos os nutrientes são essenciais na contração muscular (coração). A deficiência de cálcio, através da diminuição do LH, pode gerar infertilidade.

O raquitismo, que ocorre na infância, prejudica a mineralização óssea (14). O raquitismo carencial é usualmente causado pela deficiência de vitamina D, podendo ocorrer também por deficiência grave de cálcio (14).

Conduta Clínica e Recomendações Nutricionais

Recomendações Diárias de Cálcio

As Recomendações de Ingestão Diária (RDA) de cálcio são (14):

• Homens: 1000 mg/dia
• Mulheres: 1000 mg/dia
• Limite Superior de Tolerância (UL): 2,5g/dia (4).

É consenso que os efeitos benéficos do cálcio ocorrem em associação com a ingestão ou suplementação da vitamina D (3). A RDA considera em seus valores todos os fatores que podem diminuir a absorção e a utilização do cálcio pelo organismo. Nesse sentido, a necessidade real do cálcio seria de 400-500 mg/dia.

Fontes Alimentares

Fontes ricas em cálcio: Gergelim, leite e seus derivados (queijos e iogurtes), farinha de soja, sementes de sésamo, chia, linhaça, couve-galega, amêndoas, avelãs, castanha do Brasil, agrião, espinafre, quiabo, taioba, tofu (4).

Suplementação Nutricional

Em populações suscetíveis à osteoporose, a suplementação de cálcio pode ser benéfica (6). Não foram encontrados efeitos ergogênicos na suplementação de cálcio (6), nem associação com alteração da composição corporal (8). É de suma importância não exceder o nível máximo de ingestão tolerável, que foi estabelecido pelo IOM em 2,5 g/dia (4). A absorção é maior com doses de até 500 mg (14).

• Idosos institucionalizados: 800 UI de vitamina D + 1g de cálcio por dia foi eficaz na redução de fraturas (14).
• Atletas com restrição calórica / anormalidade menstrual: 1500 mg/dia de cálcio + 2000 UI/dia de Vitamina D é recomendado para otimizar a saúde óssea (5, 7).

Formas de Suplementação de Cálcio

As formas de suplementação mais comuns são o carbonato de cálcio e o citrato de cálcio, e ambas apresentam boa biodisponibilidade, embora o citrato de cálcio pareça superior (4, 14).

• Citrato de Cálcio: Contém cerca de 21% de cálcio elementar e pode ser ingerido independente de refeição (14). Apresenta maior absorção no organismo (98% do cálcio ingerido). No entanto, devido ao seu peso molecular maior, pode gerar alguns desconfortos gastrointestinais.
• Carbonato de Cálcio: É a forma mais utilizada e mais acessível, possuindo 40% de cálcio elementar, mas apresentando algumas desvantagens (14). É mais dependente da acidez estomacal, sendo recomendada sua ingestão junto à refeição. Além disso, pode causar constipação intestinal (14). Sua absorção no jejuno é de cerca de 20%, aumentando para aproximadamente 35% quando consumido junto a outros alimentos (14).
• Cálcio Quelato: Possui importante função na regulação de muitos processos fisiológicos, na integridade das células nervosas e musculares, na função cardíaca e na formação do osso. Age como cofator enzimático e participa nos processos de secreção e excreção das glândulas endócrinas e exócrinas, na liberação de neurotransmissores e na manutenção da permeabilidade de membrana, da função renal e da respiração. Dosagem usual: até 1,5g ao dia.

Cálcio e Exercício Físico

O exercício parece aumentar a perda de cálcio pelo suor. Dependendo da taxa de sudorese, que é influenciada pelas condições atmosféricas e pela intensidade e duração do treino, as necessidades de cálcio podem aumentar significativamente (4). A calcitonina e a calcemia podem não ser afetadas pelo exercício crônico. O PTH, apesar de não aumentar devido ao exercício crônico, pode aumentar de forma aguda quando o exercício atinge determinada intensidade e duração. Aumentos intermitentes desse hormônio parecem ter efeito anabólico no tecido ósseo. O aumento transitório do PTH faz parte da resposta de adaptação ao treino, mas, em termos de saúde óssea, a ingestão adequada de cálcio e a baixa concentração de PTH em repouso combinada com elevação aguda da secreção deste parece o ideal (4).

Uma baixa ingestão de cálcio em adolescentes é de especial importância, pois pode afetar negativamente o ganho de massa óssea, aumentando o risco de fraturas (2). Em associação à baixa densidade óssea e à redução da ingestão energética, também se associam alterações da função menstrual, caracterizando a “tríade da mulher atleta” (4).

Cálcio e Obesidade

Diversos estudos investigam a associação entre o consumo de cálcio dietético e a perda de peso, assim como a “deficiência” dietética com a presença da obesidade (8, 9, 10, 11). Um estudo encontrou que mulheres que consumiram menor número de porções de laticínios e menor quantidade de cálcio, independente das calorias totais ingeridas, obtiveram valores superiores de IMC (8). Outro estudo, avaliando a suplementação de cálcio (aumento de 400 mg para 1000 mg durante um ano), resultou não apenas no controle da pressão arterial, mas também na diminuição de 4,9 kg de gordura corporal (8, 12).

Foram propostos alguns mecanismos que explicariam a relação entre ingestão de cálcio e gordura corporal:

• O cálcio se unindo a ácidos graxos no intestino, limitando sutilmente sua absorção (≈ 3%) (8, 11).
• Através do aumento da lipólise e da termogênese (8, 10).
• Através do controle do apetite e da lipogênese (8, 9).

É importante ressaltar que nos laticínios existe uma quantidade significativa de aminoácidos essenciais, especialmente a leucina, podendo ser considerada um importante fator tanto no controle do apetite quanto na compartimentação da energia fornecida entre músculo e gordura (8).

Excreção Fecal de Gordura

Sobre o aumento na excreção de gordura pelas fezes, alguns estudos em humanos mostraram que, no intestino, o cálcio se liga a ácidos graxos, limitando sua absorção (8, 11). No entanto, doses elevadas do mineral só foram capazes de favorecer a perda de 3% de gordura (8, 11). Pesquisadores comparando a ingestão de 400 mg/dia e 2500 mg/dia encontraram um aumento de 56% na excreção fecal de gorduras durante a administração da suplementação de cálcio (8). Contudo, a excreção é baixa, com um pesquisador encontrando em uma meta-análise que o aumento de 1200 mg/dia de consumo aumentou apenas 5,4 g/dia de gordura (8, 13).

Regulação da Lipogênese / Lipólise

Observou-se que uma ingestão reduzida de cálcio favorece o aumento das concentrações plasmáticas dos hormônios PTH e da Vitamina D3, que agem nas células do tecido adiposo e aumentam a concentração desse mineral em seu interior (8). Uma concentração intracelular elevada de cálcio promove a ativação de enzimas relacionadas à lipogênese, favorecendo vias metabólicas envolvidas no acúmulo de ácidos graxos nessas células, contribuindo para o aumento da adiposidade (8). Por outro lado, um aumento nas concentrações de cálcio é capaz de inibir a secreção de PTH e da Vitamina D nos eritrócitos e plaquetas, o que contribui para a redução do Ca²⁺ e, dessa forma, pode haver inibição da lipogênese e estimulação da lipólise (8).

Termogênese / Saciedade

Alguns estudos constataram que, após o consumo de uma refeição com alto teor de cálcio, houve uma maior oxidação de gordura pós-prandial e um aumento na termogênese induzida pela dieta em duas refeições consecutivas (8). Além disso, houve uma redução na ingestão espontânea nas 24 horas após a intervenção, evidenciando o importante papel desse micronutriente na proteção contra obesidade (8). Um estudo realizado em mulheres por 6 meses encontrou uma atenuação no desejo de comer e na fome durante a perda de peso quando as participantes consumiam leite (8, 9). Os mecanismos propostos para isso foram principalmente devido à presença de proteínas do soro do leite e da caseína, que são capazes de aumentar a saciedade por meio da elevação da circulação de hormônios reguladores do apetite, incluindo GLP-1 e PYY (8).

A participação do cálcio na regulação da temperatura corporal tem sido apontada como um dos mecanismos antiobesidade, favorecendo o aumento da expressão da proteína UCP-2 (proteína desacopladora-2), que participa da termogênese no tecido adiposo branco (8). Alguns autores observaram que animais submetidos a dieta rica em cálcio apresentaram uma elevação na temperatura corporal e na expressão da UCP-2 (8).

Diferenciação de Adipócitos

A proliferação e diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos podem ser utilizadas como um possível alvo terapêutico para o controle da obesidade (8). Nesse sentido, o receptor sensível ao cálcio (CaSR), um receptor acoplado à proteína G transmembrana sete, tem sido muito estudado (8). O CaSR é capaz de aumentar as concentrações de Ca²⁺ em adipócitos e, consequentemente, elevar a expressão do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama, que é necessário para o desenvolvimento de adipócitos maduros. Dessa forma, esse receptor contribui para a diferenciação acelerada de adipócitos, desempenhando um importante papel nesse processo (8).

Segurança e Toxicidade

A hipercalcemia e a hipercalciúria são raras em pessoas saudáveis, sendo causadas principalmente por câncer, excesso de vitamina D ou hiperparatireoidismo primário (14). Os sintomas geralmente incluem náuseas, perda de peso, constipação, fadiga, poliúria, hipofosfatemia, arritmias cardíacas e insuficiência renal (14).

Alguns efeitos adversos da suplementação são:

• Constipação (14)
• Inchaço (14)
• Nefrolitíase (14)

Referências Bibliográficas

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