Doença Celíaca: Diagnóstico, Fisiopatologia e Manejo Clínico-Nutricional

Introdução

A doença celíaca (DC) é uma enteropatia inflamatória mediada por características autoimunes e ativada pela ingestão de glúten em indivíduos geneticamente predispostos. Pode ser diagnosticada em qualquer idade (2, 5). A doença afeta cerca de 1-3% da população mundial, com maior incidência entre familiares de indivíduos celíacos e com ascendência europeia (5).

Apesar dos consideráveis avanços, muitos celíacos, predominantemente adultos, não são diagnosticados nem tratados, o que caracteriza a atual epidemiologia da DC como um “iceberg celíaco” (5). No “pico do iceberg” encontra-se uma pequena parcela da população celíaca sintomática, que apresenta positividade sorológica (elevação dos anticorpos contra a transglutaminase tecidual), carrega pelo menos um alelo HLA-DQ2/DQ8 e tem atrofia das vilosidades intestinais (5). Na porção “submersa do iceberg”, está a maior parte dos celíacos não diagnosticados, que podem ser classificados como assintomáticos (apresentam alterações clássicas da doença, mas sem sintomas intestinais ou extraintestinais) ou como celíacos subclínicos/potenciais (assintomáticos, sem lesão intestinal típica, mas com positividade sorológica e pelo menos um dos haplótipos HLA-DQ2/DQ8) (5).

Fisiopatologia

A exposição da mucosa intestinal à fração proteica do glúten, principalmente na forma de 33-mer, desencadeia a ativação desregulada de respostas imunes inata e/ou adaptativa e inflamatória (2, 5). Os enterócitos acoplados ao tecido linfoide associado ao intestino delgado (GALT) perdem a função de permeabilidade seletiva aos compostos que entram no lúmen intestinal, incluindo a exposição aos antígenos alimentares provenientes do glúten (2, 5).

Embora o glúten seja o gatilho mais bem descrito da DC, a perda de tolerância não ocorre necessariamente no momento de sua introdução na alimentação, mas pode ocorrer a qualquer momento da vida, como consequência de outros estímulos (2). Essa perda da tolerância ao glúten é mediada por duas vias principais: a resposta imune inata e a resposta imune adaptativa.

Resposta Imune

Resposta Imune Inata

Os peptídeos de glúten não degradados que se acumulam no lúmen intestinal induzem a produção de interleucina-15 (IL-15) e MICA pelos enterócitos, com perda da barreira intestinal por comprometimento funcional das junções celulares e zonulinas, com consequente ativação e proliferação de linfócitos intraepiteliais (2, 5).

Resposta Imune Adaptativa

Paralelamente à resposta imune inata, ocorre também a perda da tolerância imune ao glúten, visto que o sistema imune passa a reconhecê-lo como um patógeno (2). Os peptídeos resultantes da digestão parcial do glúten (ex: 33-mer) acumulam-se na lâmina própria, ativando a resposta imune adaptativa e culminando na liberação de transglutaminase tecidual 2 (tTG2) (2, 5).

Neste processo, a tTG2 introduz resíduos acídicos carregados negativamente na estrutura química destes peptídeos, convertendo-os em aminoácidos glutamina e/ou prolina. Estes peptídeos imunogênicos são capazes de se ligar aos sulcos carregados positivamente das moléculas HLA-DQ2 e/ou DQ8. Estas moléculas HLA, expostas na superfície das células apresentadoras de antígeno, expõem os peptídeos de glúten desaminados às células T-helper CD4+, ativando-as com subsequente resposta imune do tipo T-helper1 e produção de citocinas pró-inflamatórias (2, 5).

As células T alcançam o sangue periférico através do ducto torácico e as respostas mais expressivas incluem os níveis de interferon gama e IL-21, resultando em citotoxicidade epitelial do intestino. Outro peptídeo, o p31-43, induz a resposta imune inata necessária para iniciar a resposta adaptativa das células T pela produção de IL-15 (2, 5). Essas citocinas afetam a integridade das células epiteliais e ativam linfócitos intraepiteliais que sinalizam para células natural killer destruírem os enterócitos epiteliais, com redução de seu número e progressiva atrofia das vilosidades intestinais (2, 5).

Além disso, a IL-21 é crítica para respostas de anticorpos induzidos por células Th. As células T podem estimular a produção de anticorpos pelas células B, principalmente de imunoglobulina A (IgA). Essa resposta é duplamente direcionada, contra os epítopos do glúten, as proteínas do endomísio (EMA) e contra o antígeno tTG-2 (2, 5). Isso compreende um dos principais mecanismos que permite que a comunidade científica classifique a DC como doença autoimune (2, 5).

Ressalta-se, entretanto, que a resposta de células T restrita ao complexo de interação entre HLA-DQ2/DQ8 e peptídeos do glúten ocorre somente em indivíduos celíacos e não em pacientes saudáveis. Embora cerca de 30% da população apresente o gene HLA-DQ2, somente 3% desenvolveram a doença (5).

Consequências da Doença

A DC pode variar em gravidade, com alterações significativas nos sintomas (2). Tais alterações comprometem não somente os processos de digestão e de absorção dos nutrientes e eletrólitos, mas também o transporte selecionado de macromoléculas entre o ambiente e o hospedeiro (5).

O conjunto de respostas imunológicas inata (intraepitelial), adaptativa (lâmina própria) e inflamatória é responsável e necessário para a formação da lesão completa observada na DC, caracterizada por atrofia das vilosidades e hiperplasia das criptas no intestino delgado. Uma das formas de medir a extensão dos danos gerados pela DC é através da razão entre a altura das vilosidades (Vh) e a profundidade da cripta (Cd), expressa como Vh:Cd. Em casos graves, as vilosidades encolhem completamente com alongamento extenso das criptas, resultando em mucosa plana e medida de Vh:Cd aproximando-se de zero (2).

Permeabilidade Intestinal

A gliadina pode causar um aumento imediato e transitório da permeabilidade do epitélio intestinal para que consiga atingir a lâmina própria. Esse efeito é frequentemente secundário à ligação de fragmentos de gliadina não digeridas ao receptor de quimiocinas CXCR3 (2). Como consequência, ocorre a liberação da zonulina, um modulador intercelular de junções oclusivas, também conhecidas como tight junctions (2). Essas tight junctions, em situações fisiológicas normais, criam gradientes para a absorção e o transporte ideal de nutrientes, controlando o equilíbrio entre tolerância e imunidade a antígenos não próprios (2). Uma vez que essas “junções” se abrem devido à passagem paracelular de fragmentos de glúten, graves danos intestinais podem ocorrer (2). Além disso, há evidências de que, durante a fase aguda da DC, o glúten também possa atravessar a barreira intestinal transcelularmente (2). Tem-se observado ainda que a gliadina, via dependente de zonulina, induz a expressão de genes pró-inflamatórios em macrófagos e a secreção de citocinas (2).

Microbiota Intestinal

Até o momento, diferentes estudos já mostraram associação entre a disbiose intestinal, a DC e manifestações gastrointestinais da doença (2). As alterações da microbiota não são apenas mera consequência do estado inflamatório característico da fase ativa da doença, mas podem desempenhar papel secundário, agravando a patogênese da DC e gerando um círculo vicioso, com contribuição para o início da doença (2). Além disso, a microbiota intestinal parece influenciar as diferentes manifestações clínicas da DC em adultos. A composição, estrutura e diversidade diferem dependendo do grau de gravidade da manifestação da doença, especialmente entre sintomas gastrointestinais e extraintestinais, mesmo quando a doença é assintomática (2). Observou-se também que o próprio genótipo HLA-DQ parece influenciar seletivamente a colonização e a composição da microbiota intestinal (2).

Infecções Virais

No que se relaciona com as infecções virais, atualmente reconhece-se que, dependendo do tipo de reovírus, quando a infecção ocorre na presença de um antígeno alimentar (como o glúten), a tolerância a este antígeno é perdida (2). O conceito de reovírus como um possível desencadeador da DC é bastante promissor, visto que as infecções por esses vírus são, em sua maioria, assintomáticas, o que explica o surgimento da DC mesmo na ausência de uma história clínica de doença intestinal infecciosa (2).

Fatores de Risco

Maior conteúdo de glúten nas espécies consumidas.
Aumento nas infecções por reovírus, aumentando a permeabilidade intestinal (2).
Mudanças na prática da amamentação.
Suscetibilidade genética (2).

Genética

O componente genético é determinante na suscetibilidade à doença celíaca (2). 99,6% dos pacientes celíacos são carreadores de pelo menos um dos haplótipos HLA-DQ2/DQ8 codificados pela classe dos genes Human Leukocyte Antigen (HLA) localizados no braço curto do cromossomo 6p21.3 (2, 5). No entanto, apesar dos alelos HLA-DQ2 e DQ8 serem frequentes na população celíaca, eles também são comumente encontrados em indivíduos saudáveis, o que demonstra que, embora sejam necessários para o desenvolvimento da doença, sozinhos eles não são suficientes (2). Portanto, se um indivíduo herdar os haplótipos HLA-DQ2 / -DQ8 que conferem a suscetibilidade à doença, isso não significa que ele desenvolverá a doença (2).

Diagnóstico

Embora não existam testes universalmente aceitos para o diagnóstico da doença celíaca, as provas sorológicas específicas e a biópsia do intestino delgado são bem sensíveis e específicas para o estabelecimento do diagnóstico (7).

Indicação para Investigação

A realização de exames é recomendada para:

Indivíduos com sintomas gastrointestinais ou extraintestinais e/ou alterações bioquímicas compatíveis com má absorção — especialmente quando há algum membro na família com diagnóstico confirmado.
Indivíduos assintomáticos com parentes de primeiro grau acometidos com a doença (5).
Indivíduos que apresentem altas concentrações de AST/ALT cuja etiologia é desconhecida.
Indivíduos com DM1 sintomáticas ou com alterações laboratoriais/clínicas sugestivas de DC (5).

Recomenda-se realizar os testes diagnósticos enquanto o indivíduo estiver consumindo o glúten, visto que a exclusão pode reduzir significativamente a precisão dos resultados (5).

Métodos Diagnósticos

Os métodos atualmente aceitos e recomendados para o rastreio e confirmação de diagnóstico incluem:

Anticorpos IgA anti-tTG2 humanos (Anticorpos antitransglutaminase tecidual IgA) (2, 5, 7).
Anticorpos IgG/IgA antigliadina desaminada (2, 5, 7).
IgA-anti-EMA (Anticorpos antiendomísio IgA): Acredita-se que os anticorpos IgA-anti-EMA têm uma especificidade aproximada de 100% para a doença celíaca (5).
Testes moleculares (HLA-DQ2/DQ8): A variação DQ2 do HLA é expressa em aproximadamente 95% dos pacientes. O HLA-DQ8 é expresso em 5% dos pacientes. A ausência de ambos praticamente descarta o diagnóstico (2, 7), sendo mais utilizado para descartar a doença.
Histologia (Biópsia da mucosa do intestino delgado): Com alterações histológicas, nomeadamente atrofia vilositária, hiperplasia das criptas e inflamação intestinal profunda. É considerada o padrão ouro de diagnóstico (2, 5), realizada após rastreio sorológico e genético.
Exame de fezes: A esteatorreia é demonstrada pela coloração pelo Sudan positiva em ≥2 amostras de fezes ou pela determinação quantitativa da gordura em amostras de fezes de 72 horas (7).
Teste provocativo com glúten: Não é mais considerado essencial para o diagnóstico (7).

A ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) propõe um algoritmo diferenciado para o diagnóstico em populações pediátricas, na qual a biópsia poderá ser dispensada (2). O diagnóstico definitivo exige a obtenção de uma resposta clínica definitiva a uma dieta sem glúten em 3-9 meses, de preferência com registro histológico de reversão da mucosa para o padrão normal por biópsia repetida (7).

Alterações Bioquímicas

A doença celíaca sempre deve ser considerada nos casos de anemia ferropriva ou macrocítica (7). A má absorção pode causar déficit de folato com medula óssea megaloblástica e déficit de ferro, com anemia microcítica hipocrômica leve (7).

É recomendado que os celíacos, tanto no diagnóstico quanto na avaliação anual, sejam rigorosamente testados para deficiências nutricionais, mesmo que estas sejam mais frequentes em pacientes recém-diagnosticados (5). Os status nutricionais dos indivíduos relativos a ferro, ácido fólico, cálcio, zinco, vitamina D, B12 e B6 e ácidos graxos essenciais são os mais afetados pela doença (5).

Sintomas

Os sintomas clínicos podem ser divididos entre sintomas gastrointestinais e extraintestinais (2).

Sintomas Gastrointestinais

Mais comuns na população pediátrica, incluem: diarreia crônica, distensão abdominal, constipação, perda de peso, deficiências de vitaminas/minerais e, a longo prazo, atrasos no crescimento e baixa estatura em adolescentes (2, 5). Isso ocorre em grande parte porque a doença é limitada ao duodeno e ao jejuno proximal, resultando na deficiência de ferro, ácido fólico e cálcio (2).

Manifestações Extraintestinais

Mais frequentes na população adulta, e normalmente secundárias à má absorção:

Anemia por deficiência de ferro: Em mulheres, a anemia pode ser associada incorretamente à perda de sangue pela menstruação.
Osteoporose: Resultante da absorção reduzida de cálcio e Vitamina D. É comum em celíacos, sendo os homens a população de maior risco (3, 5). Pacientes com distúrbios do intestino delgado, especificamente enteropatia sensível ao glúten, absorvem mal as vitaminas lipossolúveis e secretam cálcio e magnésio em excesso nos sucos digestivos (3). Como resultado, é comum a esses pacientes a deficiência de vitamina D, cálcio e magnésio, sendo frequente a apresentação de osteoporose grave e osteomalacia (3).
Edemas (causados pela hipoproteinemia).
Dermatite herpetiforme (DH): Uma das manifestações extraintestinais comuns da DC (5).
Infertilidade: Mulheres com doença celíaca correm alto risco de aborto espontâneo e de parto prematuro (4).
Distúrbios neurológicos e psiquiátricos: Cerca de 40 anos tem sido sugerido uma associação entre a DC e complicações neurológicas (5). A única consideração plausível até então é que as respostas imunes mediadas por glúten podem ser a causa de inúmeras desordens neurológicas (ataxia ao glúten, epilepsia ou desordens convulsivas, neuropatia periférica, cefaleias, entre outras) e psiquiátricas (transtornos de ansiedade, depressão, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, distúrbios do espectro do autismo e esquizofrenia) em pacientes celíacos ou com sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC) (5).
- Ataxia ao glúten (ATG): Caracterizada pela presença de ataxia idiopática esporádica acompanhada de marcadores sorológicos compatíveis com a sensibilização ao glúten, embora muito comumente o indivíduo não apresente qualquer tipo de sintoma intestinal (5). Acredita-se que os anticorpos antigliadina façam reação cruzada com epítopos de diversas células, incluindo as de Purkinje, localizadas no cerebelo, desencadeando então o quadro clínico (5). Comumente, indivíduos com ATG apresentam atrofia cerebelar, tremor postural e neuropatia periférica, sintomas que usualmente aparecem após os 50 anos de idade (5).
Artrite e fraturas (2, 5).

Relação com Outras Doenças Autoimunes

A DC pode estar associada a outras doenças autoimunes, como o DM1 e doenças da tireoide (2). A Doença Autoimune da Tireoide (DAT) é um achado frequente em pacientes com doença celíaca (6). Quanto mais tempo o paciente com DC permanece sem tratamento, maiores as chances de desenvolver tireoidite autoimune (6). Especula-se que a alteração na permeabilidade da mucosa intestinal causada pela doença celíaca permita a entrada de antígenos na corrente sanguínea, levando a uma reação cruzada com antígenos tireoidianos (6). Alguns autores estudaram a dieta livre de glúten (DLG) em pacientes celíacos com hipotireoidismo subclínico e encontraram melhoras. No mesmo sentido, outros autores constataram a redução progressiva dos níveis de anti-TPO em pacientes com doença celíaca seguindo a DLG (6).

Tratamento

O único tratamento reconhecido para a doença celíaca é o seguimento de uma dieta restrita, livre de glúten pelo resto da vida, cuja aderência resulta na melhora dos sintomas e das complicações associadas (2).

Terapia Nutricional

Retirada do Glúten

Atualmente, a dieta livre de glúten representa o único tratamento para pacientes celíacos (5). A remoção total do glúten da alimentação durante cerca de um ano é capaz de reverter o perfil imunoinflamatório da mucosa do intestino delgado, bem como melhorar, na maioria dos casos, o padrão de marcadores imunológicos e os sintomas gastrointestinais associados à doença (2). A dieta livre de glúten deve ser mantida pelo resto da vida (5).

Manejo de Deficiências Nutricionais

É recomendado que os celíacos sejam rigorosamente testados para deficiências nutricionais, mesmo que estas sejam mais frequentes em pacientes recém-diagnosticados (5). É fundamental observar a absorção de ferro, ácido fólico, B12 e cálcio.

Ferro: O ferro é absorvido primariamente na região proximal do intestino delgado (duodeno e jejuno inicial), local mais gravemente afetado na doença celíaca (2). Embora a eficiência da absorção seja aumentada na DC (pela expressão de DMT1), o processo inflamatório da mucosa é o principal contribuinte para a deficiência de ferro (2). A IL-6, um dos mediadores inflamatórios, induz a expressão de hepcidina, que inibe a liberação de ferro pelos macrófagos e sua absorção intestinal (2). Após a retirada do glúten, as reservas de ferro normalmente são restauradas entre seis e doze meses, podendo persistir por até dois anos (2). A suplementação oral de ferro tende a não resolver em casos de má absorção. Suplementar Ferro (se houver deficiência).
Vitaminas B12, B9 (folato) e B6: As deficiências em folato e Vitamina B12 variam entre os diferentes grupos populacionais e podem atingir cerca de 42% dos casos (2). Já a deficiência da Vitamina B6, apesar de menos prevalente (14,5%), não deve ser descartada (2). É necessário um cuidado maior, pois o comprometimento da capacidade absortiva dessas vitaminas faz com que pacientes não tratados sejam mais suscetíveis às alterações no metabolismo da homocisteína, com consequências cardiovasculares, desenvolvimento de anemia macrocítica e sintomas neuropsiquiátricos (2).
Vitamina D: Vários fatores refletem a prevalência importante e elevada de deficiência em vitamina D, entre eles, a habilidade de absorção reduzida devido à capacidade intestinal comprometida e/ou devido à baixa exposição dos indivíduos à luz solar (2). A associação entre a disponibilidade da Vitamina D e a prevalência de doenças mediadas pelo sistema imune é bem estabelecida, incluindo na doença celíaca, visto que as células T expressam receptores de vitamina D (VDR), podendo exercer múltiplos efeitos imunomodulatórios (2).
Zinco, Magnésio e Cobre: Esses micronutrientes não devem ser esquecidos na DC, visto que, em geral, alimentos isentos de glúten apresentam menor biodisponibilidade desses nutrientes (2). Por isso, recomenda-se priorizar alimentos como sorgo, quinoa e amaranto, que são seguros e ricos em folato, vitaminas e minerais (2).
Vitaminas C e E: São capazes de modular respostas imunes por meio de vários mecanismos, como pela modulação da função leucocitária e da proliferação de linfócitos (2). Também exercem atividade antioxidante e, assim, modulam o processo inflamatório mediado pela diminuição da ativação da via NF-κB (2). Sugere-se que a suplementação de Vitamina C pode ser benéfica para pacientes celíacos e com outras doenças com patologia similar (2). Incluir fontes de Vitamina C e E.

Alimentos Específicos e Suplementos

Intolerância à Lactose: O paciente celíaco pode manifestar a intolerância à lactose tanto devido a uma predisposição genética quanto secundária a uma lesão vilositária intestinal jejunal, já que a lactase, principal enzima envolvida na regulação da absorção da lactose, é expressa na membrana apical dos enterócitos (2). Isso implica na retirada do leite e derivados temporariamente ou permanentemente em alguns casos (2). É importante avaliar tolerância à lactose.
Aveia: A aveia usualmente é excluída por contaminação com glúten (colheita, armazenamento, transporte) (5). Embora existam opiniões clínicas controversas, evidências demonstram que o consumo de aveia (certificada sem glúten) é seguro e deve ser encorajado, já que traz inúmeros benefícios para a saúde global (2).
Ômega-3: O DHA é um ácido graxo insaturado de cadeia longa que neutraliza muitos efeitos pró-inflamatórios do ácido araquidônico (AA) (2). Observou-se que o aumento da captação celular de DHA reduz a incorporação de AA na membrana celular (2).
Probióticos: O uso de probióticos tem sido apoiado na DC em razão da disbiose intestinal geralmente associada à doença (2). Embora escassas, há algumas evidências sugerindo que pacientes celíacos em fase de tratamento podem se beneficiar com a utilização de bactérias (2). Postula-se que isso aconteça pela melhora da manutenção da barreira intestinal, pela melhor regulação do sistema imune inato, além do aumento da síntese de substâncias inibitórias contra agentes patogênicos (peróxido de hidrogênio, bacteriocinas e ácidos graxos), bloqueando locais de adesão, aumentando a competição por nutrientes e a degradação de receptores de toxinas (2). As bactérias das cepas Firmicutes e Bifidobacterium parecem ser as mais promissoras, diminuindo as concentrações de TNF-alfa e a persistência dos sintomas gastrointestinais (2).

Referências Bibliográficas

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