Inibidores da Ciclooxigenase (COX) e a Ação dos Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs)

Introdução

Os inibidores da ciclooxigenase (COX) representam uma classe de fármacos amplamente utilizada no manejo da dor, febre e inflamação. Este grupo inclui os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e os coxibes, que atuam modulando a atividade das isoformas da enzima COX.

Isoformas da Ciclooxigenase (COX)

A enzima ciclooxigenase (COX) existe em duas isoformas principais, COX-1 e COX-2 (2).

COX-1

A COX-1 é uma enzima constitutiva, expressa na maioria dos tecidos, incluindo as plaquetas sanguíneas. Ela desempenha funções essenciais de “manutenção” da homeostase tecidual. Suas ações incluem a produção de prostaglandinas envolvidas na citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no início do parto (2).

COX-2

A COX-2 é primariamente uma enzima induzida, expressa em células inflamatórias quando ativadas por citocinas como a interleucina-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) (2). Desta forma, a COX-2 é a principal responsável pela produção dos mediadores prostanoides da inflamação (2). No entanto, há exceções importantes: a COX-2 é constitutivamente expressa no rim, onde gera prostaciclina com papel na homeostase renal, e no sistema nervoso central (SNC), onde sua função ainda não está totalmente elucidada (2).

Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs)

Os AINEs, também conhecidos como fármacos semelhantes ao ácido acetilsalicílico ou analgésicos antipiréticos, estão entre os medicamentos mais comumente utilizados (2).

Indicações Terapêuticas dos AINEs

Esses fármacos proporcionam alívio sintomático de febre, dor e edema em diversas condições, tais como:

Artopatias crônicas: Osteoartrite e artrite reumatoide.
Afeccções inflamatórias agudas: Fraturas, entorses, traumas esportivos e outras lesões de partes moles.
Dores específicas: Pós-operatórias, odontológicas, menstruais (dismenorreia) e para o alívio de cefaleias e enxaqueca (2).

Mecanismo de Ação dos AINEs

Apesar das diferenças entre os AINEs individuais, sua ação farmacológica primária reside na inibição da enzima COX, o que consequentemente inibe a biossíntese de prostaglandinas e tromboxanos (2). Embora difiram em toxicidade e tolerância do paciente, suas ações farmacológicas são, em geral, similares, com algumas exceções notáveis (2).

AINEs e o Intestino Delgado

Evidências demonstram que o uso contínuo de AINEs pode induzir danos na mucosa do intestino delgado em aproximadamente 70% dos pacientes (1). Em alguns casos, além dos danos na mucosa, pode ocorrer sangramento no intestino delgado. Cuidados relacionados à secreção ácida são necessários, visto que a mucosa gástrica desempenha um papel protetor contra o ácido (1). Um estudo demonstrou que apenas três meses de uso contínuo de AINEs já podem causar danos à mucosa (1).

Mecanismos de Dano Intestinal pelos AINEs

O mecanismo por trás do dano intestinal induzido por AINEs é multifatorial:

Inibição da COX: Acredita-se que um dos principais mecanismos esteja relacionado à inibição da COX. Os AINEs inibem a produção de prostaglandinas (PG) em sítios inflamados, conferindo efeitos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. No entanto, as PG são cruciais para a regulação do fluxo sanguíneo gastrointestinal e secreção de muco, exercendo um importante efeito protetor sobre o sistema gastrointestinal (1). A inibição dessas prostaglandinas resulta em diminuição da produção de muco, aumento da motilidade e aumento da permeabilidade intestinal, com consequente perturbação da microcirculação das células intestinais (1).
Teoria dos “Three Hit” (Independente da COX): Um mecanismo alternativo proposto, independente da COX, é a teoria dos “three hit”. Esta teoria sugere que os AINEs induzem disfunção mitocondrial nas células do epitélio intestinal, levando a um aumento na produção de radicais livres. Por sua vez, esses radicais livres elevam a permeabilidade intestinal, culminando em danos à mucosa (1).

Tratamento para Danos Gastrointestinais Relacionados aos AINEs

Inibidores da bomba de prótons (IBPs) parecem ser úteis no tratamento dos danos relacionados ao uso crônico de AINEs (1).

Referências Bibliográficas

HANDA, O. et al. The impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the small intestinal epithelium. J Clin Biochem Nutr, v. 54, n. 1, p. 2–6, 2014. Disponível em: http://jlc.jst.go.jp/DN/JST.JSTAGE/jcbn/13-84?lang=en&from=CrossRef&type=abstract. Acesso em: 25 jun. 2025.
RITTER, J. M. et al. Rang & Dale Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020. 789 p.