A Metformina na Prática Clínica: Indicação, Mecanismos e Manejo

Introdução

A metformina, pertencente à classe das biguanidas e originariamente derivada da Galega officinalis, é o fármaco de primeira escolha no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sua eficácia reside na capacidade de reduzir a produção hepática de glicose e melhorar a utilização periférica da glicose. Este documento detalha seus mecanismos de ação, indicações clínicas expandidas, dosagem, interações e perfil de segurança.

Mecanismo de Ação e Efeitos Fisiológicos

A metformina atua principalmente antagonizando a capacidade do glucagon em gerar AMPc nos hepatócitos (6). Isso resulta em uma série de efeitos benéficos no metabolismo da glicose e lipídios:

Redução da gliconeogênese: Diminuição da produção hepática de glicose (5).
Aumento da captação muscular de glicose: Consequente redução da resistência à insulina (5).
Redução da absorção de carboidratos pelo intestino (5).
Aumento da oxidação de ácidos graxos (5).
Redução dos níveis de LDL e VLDL (5).

Adicionalmente, o uso crônico de metformina tem sido associado a alterações na recirculação dos ácidos biliares e na composição da microbiota intestinal em pacientes com DM2, o que pode levar a um aumento da secreção de GLP-1 (5). A metformina possui uma meia-vida de 3 horas e é eliminada inalterada na urina (5).

Indicações Clínicas

Diabetes Mellitus

A metformina é a única biguanida utilizada clinicamente no tratamento do DM2 (5). Seu uso a longo prazo está associado a uma redução das complicações microvasculares e, provavelmente, macrovasculares do diabetes (6). O principal risco associado ao seu uso é a acidose lática, uma condição rara, mas que pode ser prevenida (6).

Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP)

A metformina é amplamente indicada para a SOP, com doses que variam de 500 mg a 2 g/dia, dependendo da tolerância do paciente. Os benefícios na SOP incluem:

Melhora da sensibilidade insulínica.
Aumento da tolerância à glicose.
Regulação do ciclo menstrual.
Melhora da ovulação.
Estímulo à perda de peso.

Mulheres com SOP apresentam uma prevalência 10 vezes maior de desenvolver diabetes tipo 2 (4). A metformina atua inibindo a gliconeogênese e aumentando a sensibilidade periférica à insulina (4). Um tratamento a longo prazo tem demonstrado melhora na ovulação, na regularidade do ciclo menstrual e redução dos níveis de hormônios androgênicos, diminuindo o hirsutismo (4). Uma meta-análise envolvendo mais de 500 mulheres confirmou que a metformina foi capaz de melhorar a frequência de ovulação (4). Além disso, o medicamento previne a progressão da intolerância à glicose, reduzindo o número de casos que evoluem para o diabetes (4). A American Association of Clinical Endocrinologists recomenda o uso de metformina como tratamento inicial da SOP (4).

Outras Indicações

A metformina também é indicada para diabetes gestacional, esteatose hepática e algumas formas de puberdade prematura.

Emagrecimento e Hipertrofia

É importante ressaltar que o uso de metformina para melhora do ganho de massa muscular ou na perda de gordura não demonstrou benefícios (1).

Dosagem e Administração

A dose inicial de metformina deve ser baixa e, se necessário, escalonada a cada 1 a 2 semanas, com base na glicemia auto aferida. A dose máxima recomendada é de 2000 mg/dia (6).

Interações Droga-Nutriente

Deficiência de Vitamina B12 e Anemia Megaloblástica

Estudos indicam que o uso de metformina pode aumentar o risco de deficiência de vitamina B12 de maneira dose-dependente (3). Embora um estudo específico não tenha encontrado um risco maior para anemia, outros estudos relataram um risco aumentado de anemia com o uso da metformina (3). A cada 1 grama de metformina, o risco de anemia aumenta em 2% ao ano (3). Contudo, a indicação da metformina prevalece independentemente do risco de anemia (3). Recomenda-se o acompanhamento dos níveis de B12 durante o tratamento para prevenir a instalação da deficiência (3).

Goma-Guar

O consumo de goma-guar pode influenciar a biodisponibilidade de alguns fármacos (2). Foi observado que ela é capaz de reduzir a biodisponibilidade da metformina em pacientes que receberam o medicamento e, em seguida, consumiram 10g da fibra diluída em água (2).

Contraindicações e Efeitos Adversos

Contraindicações

A metformina não deve ser utilizada em indivíduos com:

Insuficiência renal (TFG <45 mL/min) (6).
Qualquer forma de acidose (6).
Insuficiência cardíaca congestiva instável (6).
Doença hepática (6).
Hipoxemia grave (6).

A medicação deve ser suspensa em pacientes hospitalizados, em regime de dieta zero e naqueles que receberão contraste radiográfico. Nesses casos, a insulina é o tratamento indicado (6).

Efeitos Adversos

Os efeitos adversos mais comuns são de natureza gastrointestinal:

Náuseas.
Vômitos.
Diarreia.
Desconforto abdominal (5).
Perda de apetite.

Outros efeitos incluem:

Acidose Lática: Incomum, mas pode ocorrer em pacientes com disfunção renal (5).
Hepatotoxicidade.
Pancreatite aguda: Em doses elevadas ou em pacientes com insuficiência renal.
Deficiência de Vitamina B12: Devido ao uso crônico e prolongado, sendo interessante a suplementação (5).
Alteração da coagulação.
Hipoglicemia (rara como monoterapia, mais comum em combinação).

Referências Bibliográficas

WALTON, R. G. et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: The MASTERS trial. Aging Cell, [s.l.], v. 18, n. 6, p. 1–13, 2019.
COZZOLINO, S. Biodisponibilidade de Nutrientes. 6. ed. São Paulo: Manole, 2020. 934 p.
DONNELLY, L. A. et al. Risk of Anemia With Metformin Use in Type 2 Diabetes: A MASTERMIND Study. Diabetes Care, [s.l.], v. 43, n. 10, p. 2493–2499, out. 2020. Disponível em: http://care.diabetesjournals.org/lookup/doi/10.2337/dc20-1104.
NESTLER, J. E. Metformin for the Treatment of the Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med, [s.l.], v. 358, n. 1, p. 47–54, 3 jan. 2008. Disponível em: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMct0707092.
RITTER, J. M. et al. Rang & Dale Farmacologia. 9. ed. Guanabara Koogan, 2020. 789 p.
JAMESON, J. L. et al. Medicina Interna de Harrison. 20. ed. Porto Alegre: ArtMed, 2021. 3522 p.