Microbiota Intestinal: Organização, Funções e Impacto na Saúde

Introdução

O ambiente intestinal humano é um ecossistema complexo e dinâmico, fundamental para a saúde do hospedeiro. Em indivíduos saudáveis, o estômago e o intestino delgado proximal contêm poucos microrganismos, devido à ação bactericida do conteúdo ácido, com cerca de 103 espécies de bactérias (1, 19). Pacientes com acloridria podem ter milhões de microrganismos por mL de conteúdo estomacal (19).

O intestino delgado, por sua vez, apresenta um ambiente mais desafiador para a colonização bacteriana devido aos curtos períodos de trânsito de alimentos (3-5h) e altas concentrações de bile (2). No entanto, sua composição bacteriana é moldada por sua capacidade de se adaptar à disponibilidade de nutrientes (19). Entre o intestino delgado e o cólon, há uma transição de composição, com bactérias aeróbias no delgado e, predominantemente, bactérias estritamente anaeróbias no cólon (19). O cólon, caracterizado por seu pH neutro e fluxo lento, contém a maior comunidade microbiana do organismo, cerca de 10¹¹ – 10¹² CFU/g, majoritariamente composta por bactérias anaeróbias estritas (1, 2).

A Microbiota Intestinal: Um Órgão Virtual

A microbiota intestinal é capaz de aumentar a resistência do hospedeiro a patógenos, prover vitaminas essenciais e aumentar a extração calórica dos alimentos (3). É considerada um órgão endócrino virtual, produtor de moléculas que interagem com a fisiologia do hospedeiro, desencadeando respostas locais e sistêmicas (4, 5).

Ela permite ao organismo fermentar e utilizar substratos não digeríveis, como as fibras dietéticas, possibilitando o crescimento de microrganismos que produzem Ácidos Graxos de Cadeia Curta (AGCC) e gases, além de induzir a produção endógena de muco intestinal (6). O microbioma também regula funções endócrinas, atua em sinalizações neurológicas, modifica a ação e o metabolismo de drogas, elimina toxinas e produz inúmeros compostos que influenciam o hospedeiro (5). A proporção de células humanas e microbiota pode variar significativamente, podendo chegar a 1:1 em determinados momentos (Cell, v. 164, n. 3, p. 337-340, 2016). Possuímos mais de 500 espécies de bactérias e um número ainda maior de cepas (7). A microbiota contribui com 0,2 – 2,0 kg do peso de um adulto típico e representa 50% do peso seco das fezes (7). Uma microbiota madura exerce funções como produção de AGCC via fermentação, biossíntese de aminoácidos essenciais e vitaminas, e produção de lipopolissacarídeos específicos (5).

A Microbiota “Normal”

A maioria das informações sobre a microbiota humana é derivada de amostras fecais, que refletem a comunidade presente no lúmen do intestino grosso (2). Contudo, ainda não há um consenso sobre o que seria uma microbiota “saudável” (5, 8). Pesquisadores sugerem que a função exercida por cada bactéria é mais relevante do que a espécie em si; indivíduos com padrões de microbiota diferentes podem ser igualmente saudáveis se suas microbiotas exercerem as mesmas funções (19). Um importante marcador de saúde da microbiota é a resiliência após alguma perturbação (8).

Os filos dominantes em um ser humano saudável são Firmicutes, Bacteroidetes e Actinobacterias, com menor número de Proteobacterias e Verrucomicrobia (2, 9). Apesar das inúmeras diferenças geográficas, genéticas, de idade e sexo, a microbiota humana é, de certa forma, similar entre as pessoas (3). No entanto, a diversidade e a diferença no crescimento da microbiota são individuais (5). Alguns estudos sugerem que as pessoas podem ser divididas em 3 enterotipos principais, definidos pela abundância de Bacteroides, Prevotella ou Ruminococcus (9), embora essa divisão ainda seja controversa (9).

Formação e Variações da Microbiota ao Longo da Vida

A formação e adaptação da microbiota são influenciadas por fatores extrínsecos (estilo de vida, dieta), intrínsecos (genética) e ambientais (infecções, transmissão vertical) (5, 8). No entanto, o impacto da genética na microbiota é aparentemente pequeno (8). A composição da microbiota intestinal muda substancialmente em três fases da vida: do nascimento ao desmame; do desmame à alimentação; e durante a terceira idade (2, 11).

Primeira Infância

As primeiras bactérias a colonizarem o cólon são anaeróbias facultativas, que criam um ambiente que promove o crescimento de bactérias estritamente anaeróbias (inicialmente Bifidobacterium e Bacteroidetes spp.) (2). Bactérias encontradas no leite materno também são encontradas nas fezes dos bebês, postulando-se uma translocação do intestino da mãe para a glândula mamária via linfonodos mesentéricos (2). Recém-nascidos alimentados exclusivamente com leite materno tendem a ter menor diversidade, mas maior estabilidade e proporção de Bifidobacteria (2). Aos 3 anos de idade, a microbiota se estabelece, tornando-se semelhante à do adulto, tendendo a retornar a esse estado em caso de desequilíbrio (3, 11). No entanto, a partir de 3-4 semanas de idade, o indivíduo já possui uma microbiota “madura” (19).

O aleitamento materno fornece a primeira fonte de secreção imune mediada por anticorpos, transferindo imunoglobulina A secretora (IgA) para o lactente. As IgAs podem moldar a composição da microbiota intestinal e promover benefícios imunológicos (11), inibindo o crescimento de microrganismos patogênicos por exclusão competitiva (11).

O trato gastrointestinal de um recém-nascido representa uma grande área física e metabólica para a colonização bacteriana (12). Autores dividiram o processo de formação da microbiota na infância em 4 grupos: Dispersão (bactérias de diversos locais colonizam o TGI), Seleção (bactérias são selecionadas pelo sistema imune e dieta), Deriva (populações menos diversificadas sofrem mais com eventos aleatórios), e Diversificação (populações com altas taxas de mutações e reprodução tendem a maior diversificação) (12). O leite materno afeta tanto a dispersão quanto a seleção, fornecendo substratos específicos e fatores antimicrobianos (lisozima, lactoferrina, IgA) (12). Fórmulas de substituição não possuem esses compostos, alterando a formação da microbiota (12).

O efeito “priority” ocorre quando a microbiota presente ou “invasora” altera o ambiente, gerando prejuízos ou ganhos para outras cepas, alterando a composição final (12). Em recém-nascidos, esse efeito pode ocorrer antes mesmo do nascimento, afetando o desenvolvimento imunológico e da microbiota (12). A criança é influenciada por diversas fontes para formar sua microbiota: tipo de parto (normal ou cesárea), aleitamento materno (leite/contato com o peito da mãe), dieta da mãe, membros da família, médicos e outros profissionais, animais de estimação, ambiente e contato das mãos com a boca (12). Crianças nascidas de cesáreas tendem a ter maior prevalência de asma, obesidade, artrite e inflamação (12). A composição do microbioma do neonato está associada a doenças infantis como asma e atopia, sugerindo que essas condições seriam causadas por distúrbios na microbiota (8).

Gravidez

A composição da microbiota muda significativamente ao longo da gravidez (3). No final da gravidez, ocorre uma redução da α-diversidade e um aumento da β-diversidade (3). No terceiro trimestre, há aumento significativo de bactérias láticas (Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus), prevalentes em recém-nascidos, enquanto no início da gravidez há dominância de bactérias produtoras de butirato (Faecalibacterium, Blautia, Ruminococcus) (3). As bactérias dominantes no terceiro trimestre induzem um estado metabólico que tende ao armazenamento de energia (3).

Terceira Idade

Ocorre uma diminuição da diversidade com o passar dos anos, reduzindo o número de Bifidobacteria e aumentando a Enterobacteriaceae (1, 2, 8, 13). Há também uma perda na estabilidade da microbiota, influenciada não apenas pela idade, mas pelo estilo de vida (dieta, confinamento) (8). Observa-se uma diminuição da taxa de Bacteroidetes/Firmicutes (1). Alguns estudos associaram essa diminuição na diversidade microbiana do idoso a mudanças na função imune (5).

Metabolismo e Impacto na Saúde

Diversidade da Microbiota e Doenças

Uma menor diversidade da microbiota tem sido observada em pacientes com Doença Inflamatória Intestinal (DII), DM1, eczema atópico, doença celíaca, DM2, rigidez arterial e artrite psoriática (5). Especula-se se a baixa diversidade é causa, consequência ou ambos nessas condições (5). Alguns estudos associaram a baixa diversidade com aumento na adiposidade, resistência à insulina, inflamação e dislipidemia (5).

Variações da Microbiota ao Longo do Intestino

No intestino delgado, o ambiente é mais ácido, com maior concentração de oxigênio e agentes antimicrobianos, apresentando menor diversidade bacteriana na porção superior (11). No íleo, o conteúdo aumenta gradativamente; a comunidade é determinada pelo crescimento de bactérias facultativas anaeróbias que toleram o efeito combinado dos antimicrobianos e ácidos biliares (11). A maior diversidade de bactérias pode ser vista no cólon, com maior número por unidade colonizadora e volume, além das fezes (11). A microbiota intestinal do adulto é predominantemente composta por dois filotipos (11, 14):

Firmicutes gram-positivos: Lactobacillus, Peptoniphilus, Ruminococcus, Clostridium, Eubactéria (60% – 80%).
Bacteroidetes gram-negativos: Bacteroides, Prevotella (20% – 40%).

A partir da fermentação de carboidratos complexos (fibras, polissacarídeos, amidos resistentes), diversos Ácidos Graxos de Cadeia Curta (AGCC) – principalmente butirato, propionato e acetato – e gases são produzidos no lúmen intestinal (2, 11). Esses AGCC exercem diversos efeitos no organismo, como fonte de energia, no qual o butirato é utilizado pelo epitélio colônico e o acetato é disponibilizado sistemicamente (2). Estima-se que os AGCC forneçam entre 6-10% da energia total diária (9).

AGCC e Homeostase Energética

Acetato: Principal produto da fermentação, utilizado como substrato para síntese de colesterol e triglicerídeos, atua na lipogênese e pode regular o apetite (3, 6). Possui propriedades obesogênicas, agindo como substrato para lipogênese hepática e adipocitária (5). Em ratos, o aumento na produção de acetato via modificação na microbiota gerou hiperfagia através do aumento da secreção de grelina, com consequente aumento do acúmulo de gordura (5, 9). A estimulação do nervo vago pelo acetato induziu a secreção de insulina pelas células β-pancreáticas (9). Em humanos, a administração retal ou intravenosa de acetato aumentou os níveis plasmáticos de PYY e GLP-1 (5, 17).
Butirato: Pode interferir na barreira hematoencefálica, diminuindo a neuroinflamação e a permeabilidade intestinal. Induz a apoptose de células do câncer de cólon e ativa a gliconeogênese intestinal, interferindo na homeostase energética e no controle glicêmico (6). A ativação de PPARγ pelo butirato induz a beta-oxidação e o consumo de oxigênio no intestino, mantendo a condição anaeróbia no lúmen (5). Possui efeitos anticancerígenos (especialmente o butirato) e anti-inflamatórios, além de alterar a motilidade intestinal e o gasto de energia (2). Há uma relação inversa entre butirato, peso corporal, circunferência de cintura e IMC (5).
Propionato: Precursor da gliconeogênese intestinal (9). Tanto propionato quanto butirato são capazes de expressar enzimas gliconeogênicas (9). É transferido ao fígado, onde regula a gliconeogênese e a sinalização da saciedade, interagindo com receptores de ácidos graxos intestinais (6).
Receptores GPR41 e GPR43: No intestino, na presença de ácidos graxos, sinalizam para a liberação de hormônios anorexígenos, PYY e GLP-1, explicando como a microbiota interfere no consumo alimentar (2, 3, 9, 11, 15). O PYY diminui a velocidade de trânsito intestinal e aumenta a saciedade (3, 9).

Os AGCC são marcadores de uma extração aumentada de energia (3, 15), sugerindo que a microbiota atua na homeostase energética e, indiretamente, na composição corporal e no crescimento. Crianças que utilizam antibióticos podem ter produção de AGCC aumentada devido a distúrbios na microbiota. Quando absorvidos, sinalizam outros tecidos, aumentando a adipogênese, inibindo a lipólise e induzindo a secreção de leptina (3).

O excesso de AGCC, especialmente acetato e propionato, pode gerar excesso de energia, favorecendo a esteatose hepática (uma perda de peso de 10% pode reverter esse quadro). Proteínas vegetais são associadas a aumento na produção de AGCC, melhora na permeabilidade intestinal e modulação do sistema imune (aumento de células T, redução da inflamação) (10). AGCCs podem impactar os genes CLOCK (10), e o butirato aumentou o sono NREM em roedores (10).

Estresse Oxidativo

O abuso de álcool, por exemplo, está associado ao acúmulo de EROs, resultando em estresse oxidativo, inflamação e disfunção celular.

Lipopolissacarídeo (LPS)

É um metabólito encontrado na membrana de bactérias gram-negativas, um clássico PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern), responsável pelo aumento na expressão de citocinas inflamatórias, principalmente via receptor TLR-4 (5, 7). Uma dieta rica em gordura pode aumentar a absorção de LPS (3). Por ser potente mediador inflamatório, seu aumento está envolvido na resistência à insulina (2, 3), ganho de peso, aumento da adiposidade e triglicerídeos hepáticos (3). As fibras prebióticas fermentadas em AGCC aumentam a expressão colônica de proteínas das tight junctions (“zona occludens 1” e “claudin 3”), melhorando a barreira intestinal e reduzindo o LPS sistêmico (3).

TMAO (N-óxido de Trimetilamina)

A TMA (trimetilamina) é sintetizada pela microbiota intestinal a partir de fosfatidilcolina, lecitina e L-carnitina, sendo oxidada a TMAO no fígado (5, 6). É um metabólito microbiano fortemente associado a aumento do risco cardiovascular em humanos e animais (15). Níveis aumentados de TMAO ou seus precursores, γBB, estão relacionados a complicações metabólicas (15). TMAO circulante é elevado em pacientes com DRC e aterosclerose, associado ao desenvolvimento e progressão das doenças (16). Em ratos, alimentação rica em TMAO ou precursores acelerou arteriosclerose, induziu agregação plaquetária e potencial trombótico (5). Bactérias da família Clostridiaceae e Peptostreptococcaceae foram associadas aos níveis de TMAO (16). O consumo excessivo de carne vermelha favorece a metabolização de TMA em TMAO por algumas bactérias intestinais, e o aumento de TMAO está relacionado a doenças cardiovasculares e câncer de cólon (11).

TLR5 e Inflamassomas

A perda do receptor imune inato TLR5, que detecta a flagelina bacteriana, induz inflamação através do aumento de citocinas pró-inflamatórias em adipócitos (IL-1β e IFN-γ), causando síndrome metabólica, ganho de peso, resistência à insulina, aumento da adiposidade, pressão sanguínea e colesterolemia (3). Complexos de proteínas que detectam PAMPs (inflamassomas) ativam citocinas inflamatórias precursoras de pro-IL-1β e IL-18, sendo implicados na progressão da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NASH) (3).

Disposição de Hidrogênio

O hidrogênio tem papel chave em ecossistemas anaeróbios. O sulfureto de hidrogênio, produzido pela sulphate-reducing bacteria (SRB), é considerado tóxico (2). A produção de metano é associada a um trânsito intestinal lento, refletindo um crescimento mais lento da methanogenic Archae (2). Há evidências de que o metano pode ser ativamente responsável por prolongar o trânsito intestinal (2).

Microbiota e Sistemas Orgânicos

Microbiota e Cognição

Propõe-se uma comunicação entre disbiose e cognição, devido à redução da disponibilidade de AGCC no intestino (10). Isso leva a aumento da permeabilidade intestinal, influxo de endotoxinas e antígenos bacterianos na circulação, gerando inflamação sistêmica capaz de aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica (10). Além disso, os AGCCs mediam a secreção de neurotransmissores nos enterócitos, influenciando vias neuroendócrinas (10).

Em ratos, a colonização com Bifidobacterium longum reduziu o comportamento ansioso pela ativação da via vagal (9). A suplementação de Lactobacillus rhamnosus modulou a expressão do receptor de ácido γ-aminobutírico (GABA) no cérebro, afetando a sinalização do principal neurotransmissor inibidor do organismo (9). Estudos mostram que a microbiota exerce grande influência na barreira hematoencefálica; ratos germ-free apresentam uma barreira mais permeável (9).

A microbiota tem sido estudada como influente em patologias do SNC, incluindo depressão, ansiedade, doença de Parkinson, Alzheimer, esclerose múltipla e autismo (15). Uma meta-análise recente mostrou melhoras significativas em estresse, ansiedade e depressão (13). A suplementação com Lactobacillus Rhamnosus na mãe, 4 semanas antes do parto, pode ajudar a prevenir o TDAH e o autismo (1).

Microbiota e Sono

Estudos têm demonstrado alterações na microbiota em pessoas com problemas no sono/insônia (10). Foi encontrada uma relação entre diversidade da microbiota e aumento da eficiência do sono e do tempo total de sono (10). Firmicutes e Bacteroidetes foram positivamente associados à eficiência do sono (10). A cepa Lactobacillus rhamnosus em ratos melhorou a qualidade do sono NREM e REM após exposição aguda a um estressor (10).

Microbiota e Função Intestinal

Estudos demonstram que a disponibilidade de substratos no cólon favorece o crescimento microbiano e o aumento do bolo fecal (17). Um trânsito intestinal mais lento resulta em maior diversidade bacteriana, mas não necessariamente favorece apenas bactérias benéficas (5). Diversos estudos demonstram que a suplementação de probióticos é efetiva na melhora da consistência fecal e da motilidade intestinal, reduzindo a distensão e a sensação de inchaço abdominal (13). O potencial mecanismo é a fermentação de CHO com produção de AGCC e dióxido de carbono, remoção de outros gases e efeitos anti-inflamatórios (13).

Microbiota e Sistema Imune

Propõe-se que probióticos podem melhorar os mecanismos de defesa intestinal contra microrganismos patogênicos, melhorando o sistema imune e reduzindo a frequência de infecções respiratórias (13). A suplementação de probióticos em indivíduos saudáveis pode melhorar a função imune e a resposta imune contra infecções comuns do resfriado (13).

Disbiose e Doenças Associadas

A disbiose ocorre quando as bactérias exercem efeitos nocivos no organismo, seja pela mudança em sua composição, metabolismo ou distribuição (6). Isso pode acontecer pelo crescimento de alguma bactéria específica ou pela perda de bactérias benéficas. Embora alterações específicas na microbiota já sejam detectadas em algumas patologias, não se sabe ainda se essas alterações são causa ou consequência dessas patologias (8). A inflamação gerada pela disbiose ou pela produção de metabólitos pró-inflamatórios pode bloquear a cascata de resposta à insulina, gerando resistência à insulina (6). A inflamação crônica também impede o uso do butirato como fonte energética para o enterócito (ex: colite ulcerativa), favorecendo uma maior concentração de oxigênio e, assim, a disbiose.

Supercrescimento Bacteriano no Intestino Delgado (SIBO)

Toda SIBO é uma disbiose, mas nem toda disbiose é uma SIBO. A SIBO é uma taxa aumentada de sobrevivência de microrganismos no intestino delgado (6). Quando a SIBO acontece com bactérias gram-negativas (“microrganismos ruins”), ocorre aumento da permeabilidade intestinal, levando a uma endotoxemia metabólica devido à entrada de LPS no organismo. O LPS, por ser um agonista de TLR4, ativa caspases no fígado, iniciando o inflamassoma, que aumenta a lipogênese hepática e está relacionado tanto à esteatose hepática quanto à resistência à insulina (6).

Doença Inflamatória Intestinal (DII)

As DIIs são associadas a fatores ambientais, e a disbiose é um ponto essencial (6). Nessas doenças, observa-se uma mudança tanto na composição quanto na função das bactérias (6). Prebióticos são geralmente mais seguros para esses pacientes (6). A DII tem sido associada a uma menor produção de AGCC (principalmente acetato, butirato e propionato) (1), o que sugere a suplementação de fibras para aumentar a produção de AGCC como parte da terapêutica (1). Uma baixa exposição a fibras pode propiciar um aumento no risco de DIIs.

Síndrome do Intestino Irritável (SII)

Um dos maiores problemas na SII é a fermentação excessiva, responsável pelos sinais e sintomas (6). Frequentemente, o problema dos FODMAPs está relacionado a uma disbiose que exacerba os sintomas (6).

Câncer de Mama

Estudos em animais mostraram que a ingestão de fitoestrógenos na prevenção do câncer de mama é dependente da microbiota, responsável pela transformação das isoflavonas em seu composto bioativo (6).

Diabetes

Estudos em ratos mostram que a hiperglicemia pode aumentar a permeabilidade intestinal através de reprogramação transcricional dependente de GLUT2 nas células epiteliais e alterações na integridade das tight junctions, gerando uma mucosa “gotejante” (5). Pacientes com DM2 têm número reduzido de espécies de Firmicutes, alterando a proporção Bacteroidetes/Firmicutes, o que foi relacionado a aumento da glicose plasmática (1). Propõe-se que a modulação dos hormônios intestinais (GLP-1, GIP) via probióticos e prebióticos pode ser benéfica no manejo do diabetes (1).

Obesidade

Há um grande acúmulo de evidências sobre o papel da microbiota como mediadora de diversos efeitos na patogênese da obesidade (5). Na obesidade, ocorre tanto uma redução da diversidade microbiana quanto alterações nas relações estabelecidas entre as espécies (3, 6). A obesidade foi associada a uma redução da superóxido redutase, potencialmente aumentando o estresse oxidativo intestinal (5). A disbiose pode induzir a obesidade e a síndrome metabólica por diversos mecanismos, como desregulação imune, alteração da homeostase energética, regulação hormonal e mecanismos pró-inflamatórios (LPS) (6). Cepas probióticas como Lactobacillus gasseri BNR17 inibiram o aumento do tecido adiposo e limitaram a secreção de leptina (1). Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium longum mostraram efeitos hipocolesterolêmicos (1). Estudos demonstraram que a transferência da microbiota de ratos obesos para ratos germ-free magros alterou a composição corporal dos animais, aumentando o consumo de energia e diminuindo o gasto energético (2).

Dislipidemia

Estudos demonstraram que o uso de probióticos pode melhorar o perfil lipídico de pessoas com alterações, especialmente no colesterol total e nos níveis de LDL (13). O aumento da produção de AGCC pela microbiota pode diminuir a síntese de colesterol hepático e regular o metabolismo do colesterol, com destaque para as cepas de Bifidobacteria e Lactobacilli (13).

Infecção Vaginal

Alguns estudos, embora controversos, mostraram que a suplementação de Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, ou Lactobacillus fermentum pode aumentar os níveis de Lactobacilli vaginais em mulheres saudáveis (13). O aumento de Lactobacilli parece prevenir e reduzir a incidência de infecções vaginais (13).

Asma

A produção de AGCC tem sido considerada um fator protetor contra doenças respiratórias alérgicas (AAD) em ratos, envolvendo um GPR41 (9). Estudos preliminares sugerem que uma concentração aumentada de acetato em mães foi negativamente associada a doenças respiratórias em seus filhos (9). A análise e ajuste da microbiota materna pode ser uma importante ferramenta para prevenir o desenvolvimento de doenças como a asma alérgica (9).

Perturbações na Microbiota

Diversos fatores podem interferir na microbiota intestinal:

Carboidratos Refinados: O consumo excessivo pode gerar distúrbios, aumentando bactérias inflamatórias e a liberação de LPS (6).
Fibras: Melhoram a qualidade da microbiota, gerando maior liberação de AGCC (6).
Adoçantes Artificiais: Sucralose, aspartame e sacarina podem diminuir a diversidade microbiana e piorar a resistência à insulina (6).
Emulsificantes Artificiais: Podem piorar a barreira de muco do intestino, tornando-a mais fina ou espessa.
Excesso de Calorias: Associado ao aumento do LPS.
Índice Glicêmico: Refeições com maior IG podem gerar maior liberação de LPS.
Consumo Proteico: Alto consumo calórico foi associado a maior zonulina (prejudicial) e inflamação crônica, mas proteínas podem ter efeito protetor.
Padrão Dietético: A dieta mediterrânea é benéfica devido ao maior consumo de bioativos (6).
Exposição a Contaminantes: Pesticidas, metais pesados e medicamentos podem ser metabolizados pela microbiota, embora evidências sólidas ainda sejam necessárias (6).
Respiração/Poluentes no Ar: Podem aumentar o isobutirol (prejudicial) e diminuir a produção de butirato (benéfico).
Ciclo Circadiano: A microbiota varia conforme o ciclo claro/escuro e padrões alimentares (22). Jetlag pode diminuir Bacteroidetes e aumentar Firmicutes (alteração negativa) (22).
Exposição Solar/Vitamina D: A suplementação de Vitamina D gerou alterações significativas no perfil bacteriano, associadas, por exemplo, à diminuição da colite.
Timing das Refeições: A microbiota varia conforme o horário das refeições; maior aporte calórico pela manhã é mais fisiológico.
Método de Preparo dos Alimentos: A formação de AGES (agentes de glicação avançada) por calor seco em altas temperaturas pode desencadear respostas inflamatórias.
Suplementação de Ferro: Pode alterar a microbiota através de processo inflamatório. Recomenda-se suplementar prebióticos junto ao ferro para diminuir essa resposta inflamatória.
Álcool: Aumenta bactérias gram-negativas liberadoras de endotoxinas e a permeabilidade intestinal via acetaldeído (7).
Restrições Alimentares: A diminuição da variedade alimentar, com restrição de bioativos (polifenóis), pode prejudicar a microbiota, pois esses compostos atuam como prebióticos (6).
Antibióticos: São os mais potentes perturbadores da microbiota (3). Podem levar à perda de diversidade e criação de patógenos resistentes. Infecções causadas por Proteobacteria e Verrucomicrobia podem dominar após perturbações severas (3). É comum a diarreia com antibióticos (11).
Inibidores da Bomba de Prótons (IBPs): A redução do ácido estomacal pode gerar aumento bacteriano, levando à SIBO e aumentando a prevalência de infecções gastrointestinais (6).
Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINEs): Aumentam a permeabilidade do intestino.

A perda de espécies-chave, mesmo com populações pequenas, que desempenham papel essencial, pode levar a disbiose (3). Drogas não antibióticas, como metformina, IBPs, antipsicóticos e AINEs, também podem modular a microbiota (8). A metformina mostrou ser capaz de aumentar Akkermansia muciniphila e bactérias produtoras de butirato (15).

Microbiota e Exercício Físico

A composição da microbiota é influenciada pelo exercício físico, considerando intensidade, volume e frequência (11). O treinamento físico aeróbio regular (45-60% do VO2 máx.) promove aumento da capacidade aeróbia e da diversidade de bactérias intestinais, com predominância de benéficas (11).

Mecanismos da Mudança

Até 85% do sangue é desviado para o músculo durante o exercício; a hipóxia gerada favorece a morte de bactérias patogênicas, promovendo bactérias anaeróbias (benéficas) (11). No entanto, é necessário cuidado com o tempo e intensidade do exercício; 16-18h semanais podem ser prejudiciais (11). O treinamento modula positivamente a resposta inflamatória sistêmica, pois as bactérias intestinais interagem com as células imunológicas do tecido linfoide associado ao trato gastrointestinal (GALT), direta ou indiretamente (via metabólitos), modulando a resposta inflamatória local e sistêmica (11). Isso ocorre pela estimulação de citocinas anti-inflamatórias (IL-10) e redução de pró-inflamatórias (TNF-α) (11). O exercício também pode diminuir o tempo de trânsito intestinal sem prejudicar a absorção de nutrientes (11).

Exercícios acima de 65% do VO2 máx. (alta intensidade) aumentam a atividade simpática, estimulando o eixo HPA, o que leva a maior liberação de hormônios catabólicos (GABA, dopamina, epinefrina, norepinefrina) (11). A dopamina, produzida por células intestinais e algumas bactérias, estimula a motilidade e o esvaziamento gástrico, resposta imune, ansiedade e dor (11). O GABA pode modular proteínas envolvidas na barreira intestinal (11). O aumento da atividade simpática leva a maior liberação de catecolaminas, diminuindo o fluxo sanguíneo para o intestino, inibindo movimentos peristálticos e esvaziamento gástrico, criando um ambiente mais propício para bactérias patogênicas (11). Além disso, o eixo HPA e os hormônios catabólicos podem estimular a secreção de mediadores (histamina, proteases, citocinas pró-inflamatórias), podendo enfraquecer a barreira intestinal (11). Apesar de o exercício promover aumento da diversidade, o estresse agudo do exercício prolongado pode enfraquecer a barreira intestinal e causar problemas, influenciando o desempenho (11). Os efeitos do exercício na microbiota parecem ser independentes da dieta, mas são revertidos com a cessação da prática (11, 15).

Relação Dieta-Microbiota-Exercício

Dietas ricas em gorduras saturadas aumentam a circulação de ácidos biliares (especialmente secundários), tóxicos para o ambiente intestinal e algumas bactérias comensais (11). O excesso dessa gordura favorece o aumento de infiltrado no tecido intestinal (macrófagos e moléculas de gordura), o que pode prejudicar a integridade da barreira intestinal, aumentando sua permeabilidade (11). Em indivíduos obesos, algumas bactérias aumentadas são mais eficientes na extração de energia dos nutrientes da dieta e podem favorecer a gliconeogênese e lipogênese, favorecendo o ganho de peso (11). O exercício físico pode prevenir o ganho de gordura corporal, atenuando os malefícios de uma dieta rica em gordura, como a inflamação, através da mudança da microbiota (11).

Estratégias de Modulação da Microbiota: Prebióticos e Probióticos

Prebióticos

São ingredientes seletivamente fermentados que resultam em alterações específicas na composição e/ou atividade da microbiota residente, proporcionando benefícios à saúde (11). Podem melhorar a função da barreira intestinal e o metabolismo do hospedeiro (5). Exemplos incluem inulina, FOS e GOS, que servem como substrato energético para bactérias (11).

Tipos de Prebióticos:

FOS (Frutooligossacarídeos): Alcachofra, alho-poró, cebola, alho, tomate, banana, trigo, mel, cevada, chicória (17).
GOS (Galacto-oligossacarídeo): Leite ou soro do leite (17).
Oligossacarídeo do leite humano (HMO).
Amido Resistente: Grãos integrais, leguminosas, batata crua, banana crua, banana-verde (17).
Inulina: Chicória, batata yacon, cebola, alho-poró, trigo, aspargos, banana (17).
Possíveis candidatos: Pectina, Arabinoxilano, Grãos integrais.

Nem toda fibra é prebiótica, embora a maioria seja. Existem duas fontes de prebióticos: alimentares (prioritárias) e suplementos (podem causar mais efeitos colaterais).

Benefícios:

Imunomodulação (melhora em alergias alimentares).
Aumento da absorção de minerais (acidificação intestinal).
Melhora da integridade intestinal.
Aumento do peristaltismo.
Defesa contra patógenos.
Aumento da saciedade.
Redução da prevalência e duração da diarreia (1).
Alívio da inflamação (1).
Proteção contra câncer de cólon (1).

Orientações Práticas:

Observar o tamanho da dose (doses de 40-50g podem causar efeitos colaterais).
Suplementos à base de FOS tendem a causar mais desconforto.
Iniciar com dosagens pequenas e aumentar semanalmente (1-3g; 3-8g; 8g…).
Suplementos são úteis em “emergências” (adaptação a consumo de vegetais, refeições com baixa fibra).
Fontes alimentares: Alho, aspargos, alho-poró, banana, trigo, folhosos, banana verde, batata, mandioca, cereais, leguminosas, cebola, inhame, alcachofra, raízes, vagem, grão-de-bico, ervilha, leite materno.
30g de biomassa de banana verde apresentou efeitos laxativos sem efeitos colaterais.
Amido resistente pode ser aumentado cozinhando, resfriando e reaquecendo alimentos (arroz, batata, mandioca, cereais).
FOS ou Inulina: Mínimo de 4g/dia para aumento de bifidobactérias; 14g/dia pode causar efeitos colaterais (17).

Efeitos Colaterais:

Diarreia Osmótica
Distensão abdominal
Flatulências
Cólica Intestinal

Probióticos

Os maiores beneficiados com o uso de probióticos são aqueles que sofreram algum tipo de distúrbio intestinal “agudo” que possa ter alterado sua microbiota no curto prazo (6). As espécies mais consumidas são bactérias sacarolíticas (produtoras de ácido láctico ou acético), pertencentes aos gêneros Lactobacillus, Bifidobacterium e Enterococcus (11). No Brasil, é autorizada a utilização destes microrganismos em concentrações de 108 a 109 Unidades Formadoras de Colônia (UFC). Não é necessário que as bactérias dos probióticos colonizem o intestino para prover benefícios; a produção “temporária” de compostos bioativos já é benéfica, além de reduzir colônias de bactérias patogênicas (6, 13, 15).

Benefícios:

Melhora de parâmetros cardiometabólicos (redução de PCR em DM2) (6).
Efeitos benéficos na diarreia, enterocolite necrosante, infecção aguda do trato respiratório superior, exacerbações pulmonares em crianças com fibrose cística e eczema (6).
Competição por substratos: Diminuindo a disponibilidade para microrganismos patogênicos (1, 11).
Barreira física: Impedindo a passagem de microrganismos invasores (11).
Estimulação da produção de muco: Pelas células de Paneth, alterando o pH local e tornando o ambiente menos favorável para patógenos (11).
Produção de substâncias antimicrobianas (defensinas, mucinas, bacteriocinas), AGCC, e estimulação de neurotransmissores (GABA/Serotonina, acetilcolina) (1, 11).
Diminuição da permeabilidade intestinal: Fortalecendo a adesão paracelular (gap junctions) (1, 11).
Interação com células do sistema imune: Melhorando atividade fagocítica de macrófagos e reconhecimento de antígenos por células dendríticas, estimulando linfócitos T regulatórios e aumentando citocinas e imunoglobulinas (linfócitos B) (11).
Modulação da liberação de hormônios gastrointestinais e regulação de comportamentos via sinalização neuronal cérebro-intestino (1).
Atuação na angiogênese intestinal (VEGFR), regulando inflamação (1).
Alteração da permeabilidade de patógenos, gerando morte celular (1).

Recomendações de Uso:

Período de adaptação de 3-5 dias.
Iniciar com bactérias mortas para imunização.
Uso noturno postulado, mas adesão é mais importante.
Verificar presença de FOS/Inulina.
Observar necessidade de refrigeração.
Modo de administração (pó, cápsula, bebida fermentada).

Fontes Alimentares:

Alimentos fermentados: Leites fermentados (iogurtes, soro do leite, coalhada, kefir), vegetais fermentados (chucrute, kimchi, gengibre em conserva), grãos em pasta (missô) (17).

Uso em Esportes:

Durante exercício prolongado extenuante, ocorre queda transitória da resposta imunológica (11). O treinamento intenso/prolongado restringe o fluxo sanguíneo gastrointestinal, podendo causar apoptose de células intestinais e aumento da permeabilidade intestinal (11). Até o momento, não foram descobertas cepas específicas que demonstrem potencial ergogênico (3). No entanto, alguns estudos obtiveram efeitos positivos com o uso crônico (após 4 semanas) (11). Há evidências moderadas para suplementação em atletas com cepas de no mínimo 1010 bactérias vivas (18).

Segurança e Efeitos Colaterais:

Poucos efeitos colaterais foram constatados, e o uso é considerado seguro (14). Podem incluir infecções sistêmicas, isquemia intestinal, reações inflamatórias e efeitos gastrointestinais (14).

Simbióticos

São a fusão entre prebióticos e probióticos, visando facilitar a sobrevivência e a implantação dos microrganismos probióticos no intestino (1). A disbiose está associada ao aumento na produção de sulfato de indoxil e p-cresil sulfato, diretamente ligados à disfunção endotelial, inflamação, estresse oxidativo e aumento da incidência e mortalidade de DCV (16). A barreira intestinal é mantida por microbiota bem balanceada via restauração das tight junctions, expressão de genes mucina e competição com patógenos (16). A ruptura da barreira permite translocação de endotoxinas, componentes microbianos e metabólitos para a circulação, induzindo respostas imunes e inflamação sistêmica (16). Pacientes com DNA bacteriano na corrente sanguínea apresentam maiores marcadores inflamatórios (IL-6 e PCR) (16). A alimentação interage com a microbiota, gerando metabólitos que podem promover doenças cardíacas e renais (16).

DMB (3,3-dimetil-1-butanol), um análogo da colina e inibidor da formação de TMA, inibiu a formação de células espumosas e lesões escleróticas sem alterações nos níveis de colesterol (16). DMB foi encontrado em vinagres balsâmicos, vinho tinto e azeite de oliva (explicando parcialmente os benefícios da dieta mediterrânea) (16). A administração de probióticos em pacientes com DRC foi associada à diminuição nos níveis de ureia, melhora da qualidade de vida e dos níveis de creatinina sérica e ácido úrico (1).

A disbiose pode afetar o metabolismo dos ácidos biliares, incluindo conjugação no fígado, reabsorção no íleo terminal, desconjugação no intestino delgado, conversão para bile secundária no cólon e transporte na circulação entero-hepática (14). Qualquer alteração no metabolismo da bile pode gerar resultados metabólicos e imunes negativos, contribuindo para NASH (14).

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