Obesidade: Uma Abordagem Abrangente sobre Fisiopatologia, Diagnóstico e Estratégias Terapêuticas

Obesidade: Uma Abordagem Abrangente sobre Fisiopatologia, Diagnóstico e Estratégias Terapêuticas

Introdução

A obesidade é uma doença crônica caracterizada pelo excesso de gordura corporal que afeta adversamente a saúde e a expectativa de vida (19). Ela é o resultado de um desequilíbrio entre o consumo e o gasto energético (20), e sua origem, do latim “obedere”, que significa “comer em excesso”, descreve de forma adequada esse desequilíbrio (20). A obesidade acompanha uma constelação de comorbidades, referida como a “síndrome dos obesos” (18).

Fisiopatologia da Obesidade

A obesidade é uma condição complexa que envolve uma série de desregulações metabólicas, hormonais e inflamatórias.

Síndrome dos Obesos

Os componentes da síndrome dos obesos incluem (18):

• Intolerância à glicose
• Resistência à insulina
• Dislipidemia
• Diabetes tipo 2
• Hipertensão arterial
• Concentrações plasmáticas de leptina aumentadas
• Acúmulo de tecido adiposo visceral
• Risco aumentado de doença da artéria coronariana
• Risco aumentado de câncer

Na maioria dos adultos, a gordura e o peso corporal permanecem relativamente constantes por muitos anos, até décadas, mesmo com grandes variações na ingestão alimentar e no gasto calórico (19). O principal determinante é o desequilíbrio dos mecanismos homeostáticos que controlam o balanço calórico e os fatores genéticos subjacentes a essa alteração (19).

Características dos Adipócitos na Obesidade

No processo de ganho de peso, ocorre simultaneamente a hiperplasia (aumento do número) e a hipertrofia (aumento do tamanho) das células adiposas. Adipócitos hipertrofiados secretam diversos mediadores que geram disfunção metabólica (2).

Conforme a hipótese da expansibilidade, quando o tecido adiposo atinge seu limite de expansão, o excedente de energia não pode mais ser armazenado com segurança (21). Isso favorece a disfunção do tecido adiposo, caracterizada pelo acúmulo ectópico de gordura em outros órgãos, como o omento, fígado, músculos e pâncreas, bem como pela formação de subprodutos lipídicos tóxicos para as células (21).

Além disso, a disfunção do tecido adiposo resulta em mudanças na composição celular (adipócitos hipertrofiados, inibição da adipogênese e infiltração de células imunes inflamatórias), hipóxia, estresse oxidativo e aumento na secreção de adipocinas pró-inflamatórias (21). Em indivíduos magros, os adipócitos promovem a homeostase metabólica. No entanto, com o aumento do tamanho dessas células na obesidade, ocorre a infiltração de células imunes, especialmente macrófagos, no tecido adiposo. Esses macrófagos são responsáveis pela inflamação de baixo grau, elevando ainda mais os níveis de adipocinas e mediadores de ácidos graxos que afetam o metabolismo energético do fígado e do músculo (2, 3, 21).

Acredita-se que, na obesidade infantil, o aumento no número de adipócitos (obesidade hiperplásica) seja o principal fator predisponente à obesidade adulta. Quando a obesidade ocorre pela primeira vez na idade adulta, ela é mais decorrente da obesidade hipertrófica (aumento no tamanho dos adipócitos) do que propriamente do aumento no número de células adiposas (34).

Hormônios na Obesidade

O tecido adiposo é um órgão endócrino ativo que secreta as adipocinas:

• Adiponectina: Aumenta a sensibilidade à insulina; no fígado, diminui a gliconeogênese e nos músculos, aumenta o transporte de ácidos graxos pela membrana (3).
• Leptina: Reduz o apetite e aumenta a termogênese (3).
• Resistina: Em animais, induz forte resistência à insulina (3).
• Fatores de crescimento (3).
• Citocinas pró-inflamatórias: Como o Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α), que pode reduzir a expressão do transportador muscular de glicose GLUT4, e a Interleucina-6 (IL-6) (3).

Os sinais que originam a vontade de comer se originam no tecido adiposo e são processados pelo Sistema Nervoso Central (SNC). O cérebro, então, gera neuropeptídeos que regulam a fome e o apetite (3). A insulina e a leptina também atuam sobre os neurônios centrais, controlando o apetite e o gasto de energia (3).

Dentro desses sinais, ocorre a liberação de dois neuropeptídeos:

• Pró-opiomelanocortina (POMC): Gera melanocortinas, reduzindo a ingestão alimentar, sendo considerado um peptídeo catabólico (3).
• Neuropeptídeo Y (NPY) / Proteína relacionada ao Agouti (AgRP): Ligam-se a neurônios conectados com o “centro de saciedade” cerebral, promovendo a fome e estimulando a liberação de outros hormônios, como o Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH) e o Hormônio Liberador de Tireotrofina (TRH) (3). Ambos aumentam a termogênese e a ingestão alimentar (3).

Cortisol

A obesidade central é caracterizada por uma produção aumentada de cortisol devido à hiperativação do eixo HPA (Hipotálamo-Pituitária-Adrenal) pela via de feedback positivo (22). A presença de citocinas pró-inflamatórias no tecido adiposo contribui para a ativação do eixo, o que prejudica a função hormonal, pois ocorre uma diminuição da densidade e da sensibilidade dos receptores no tecido adiposo ao aumento dos níveis de cortisol (22).

Essa hiperativação do eixo HPA desencadeia outras complicações funcionais, como redução dos níveis de GH e testosterona em homens, aumento dos níveis de estrógenos em mulheres, além de hiperinsulinemia e resistência à insulina, que podem gerar diversas outras condições patológicas (22). O eixo HPA também está relacionado ao aumento da atividade do Sistema Nervoso Simpático (SNS), que pode levar à hipertensão arterial e ao aumento da concentração de ácidos graxos livres no plasma (pelo aumento da atividade da lipase lipoproteica – LPL e diminuição da lipase hormônio-sensível – LHS no plasma), que induz a resistência à insulina no músculo e serve como substrato para a produção hepática de lipoproteínas (22).

Catecolaminas

As catecolaminas, epinefrina e norepinefrina, são as principais responsáveis pela regulação e ativação de enzimas como a LPL (lipase lipoproteica) e LHS (lipase hormônio-sensível), que determinam o acúmulo ou a oxidação de triglicerídeos, respectivamente (22). Uma das principais ações das catecolaminas é a ativação da enzima LHS, que atua na mobilização dos triglicerídeos do tecido adiposo (22).

Na obesidade, a regulação da lipólise é prejudicada em grande parte pela resistência às catecolaminas (22). Essa resistência parece ser causada pela diminuição da expressão e função dos adrenorreceptores β-1 e β-2 (que possuem ação lipolítica) e pelo aumento da função dos adrenorreceptores α-2 (que possuem ação lipogênica) (22). Sugere-se que as catecolaminas modulam o ACTH e CRH, aumentando a função dos adrenorreceptores α-2, favorecendo a lipogênese (pela ativação da LPL) e a estimulação do eixo HPA (22).

Foi observado que pacientes obesos apresentam maior atividade da LPL, contribuindo para o acúmulo de gordura e dificultando a perda de peso. No entanto, quando há perda de peso, ocorre um aumento da atividade da LPL, indicando uma desregulação metabólica (22). Diversos estudos mostram que a atividade da LPL está aumentada na obesidade, sendo essa atividade maior na região gluteofemoral em mulheres e na região abdominal em homens (22). Essa particularidade, juntamente com outras alterações, sugere o fenótipo da obesidade característico em ambos os sexos: obesidade ginoide em mulheres e obesidade abdominal em homens (22).

Estrógeno

Os hormônios sexuais femininos determinam a distribuição de gordura corporal, propiciando um maior acúmulo de gordura na região gluteofemoral (22). Aparentemente, o estrógeno, por si só, parece proteger a mulher pós-menopausa do acúmulo de tecido adiposo visceral (22).

Alguns possíveis mecanismos para os efeitos do estrógeno na determinação da gordura corporal incluem:

• Diminuição da sensibilidade dos receptores androgênios no tecido adiposo subcutâneo de mulheres (22).
• Aumento da conversão periférica de androstenediona em estrona pela p-450 aromatase, principalmente na região gluteofemoral (22).

Observou-se que mulheres com função ovariana normal apresentam maior atividade da LPL e da LPL mRNA nas células da região abdominal (enzima que propicia maior acúmulo de gordura), enquanto a atividade lipolítica apresenta regulação contrária, já que a atividade da LHS induzida pelas catecolaminas na oxidação dos ácidos graxos livres é maior na região abdominal do que na região gluteofemoral (22).

Fitoestrógenos

Alguns estudos demonstraram que os fitoestrógenos conseguem estimular a secreção de glucagon, diminuindo a ação das enzimas lipogênicas com consequente redução do acúmulo de gordura corporal (22). Dentre outros benefícios, estudos mostraram que a suplementação de fitoestrógenos é capaz de reduzir os riscos de esteatose hepática em mulheres pós-menopausa quando associada à atividade física, além de auxiliar na regulação da pressão arterial e nos sintomas da menopausa (22).

Testosterona

Estudos têm demonstrado que homens obesos apresentam uma desregulação dos hormônios esteroides, com níveis baixos de testosterona e elevados de estrógenos. Essa baixa concentração de testosterona está relacionada como o principal fator para o desenvolvimento da obesidade visceral (22).

Os principais fatores associados ao desequilíbrio hormonal em homens obesos são:

• Excesso da enzima aromatase: Os adipócitos da região abdominal, principalmente, sintetizam grandes quantidades dessa enzima, responsável pela conversão da testosterona e seus precursores em estrógenos (22).
• Atividade enzimática do fígado: Geralmente, o fígado remove o excesso de estrógeno do organismo, mas a idade e maus hábitos de vida prejudicam a função hepática na eliminação do excesso de estrógeno (22).
• Deficiência de zinco: O zinco é um inibidor natural da enzima aromatase, por isso, sua recomendação deve ser seguida durante o processo de emagrecimento (22).

É importante ressaltar que o restabelecimento dos níveis normais de testosterona é capaz de aumentar a sensibilidade insulínica no músculo, além de diminuir a produção de cortisol e de GH naqueles com obesidade visceral (22).

Regulação da Saciedade e Gasto Energético

O hipotálamo é o principal centro cerebral que regula o apetite, o comportamento alimentar e o estado de energia, embora outras áreas do cérebro também possam atuar (19). Dentro do hipotálamo, o núcleo arqueado (ARC) é um ponto-chave por receber sinais aferentes do trato gastrointestinal (TGI) e conter receptores para leptina e outros hormônios importantes (19).

Dentro do ARC, existem dois grupos de neurônios funcionais distintos com efeitos opostos no apetite: um anorexígeno (supressor do apetite) que secreta derivados peptídicos da pró-opiomelanocortina (POMC), e outro orexígeno (promotor do apetite) que secreta o neuropeptídio Y (NPY) ou o peptídeo Agouti-Relacionado (AgRP) (19). A homeostase energética depende do equilíbrio entre esses grupos, cujos efeitos são traduzidos pelo sistema motor do tronco encefálico, alternando o comportamento alimentar (19).

Neurotransmissores como GABA, norepinefrina, 5-hidroxitriptamina (5-HT) e dopamina também modulam os sinais de saciedade (19). O déficit de dopamina altera o comportamento alimentar, e agonistas do receptor 5-HT2c têm efeito oposto. O GABA é liberado de neurônios AgRP e é modulado pelo estado nutricional e hormônios como a leptina (19).

Sinais endócrinos mais complexos incluem a colecistoquinina (CCK), secretada pelo duodeno em resposta à alimentação, que atua localmente e cerebralmente como fator de saciedade (19). A grelina, o único hormônio conhecido por aumentar o apetite, estimula a liberação do hormônio do crescimento e atua diretamente nos neurônios ARC (19). Seus níveis sanguíneos geralmente diminuem após a ingestão de alimentos, mas não em obesos (19). A leptina também atua nos neurônios do ARC; sua queda ativa neurônios orexígenos, aumentando a ingestão de alimentos, a síntese e armazenamento de gordura, e o anabolismo, enquanto elevações de leptina ativam o grupo anorexígeno e catabólico (19).

O gasto energético é composto pelo gasto energético de repouso, efeito térmico dos alimentos e gasto energético nas atividades físicas/diárias (20). Este é controlado pelo sistema nervoso cognitivo (decisão de praticar atividade física) e por mecanismos autonômicos, como a termogênese no tecido adiposo marrom (20). O SNS, por vezes com hormônios da tireoide, regula a função cardiovascular e muscular durante a atividade física, bem como a resposta termogênica do tecido adiposo e ao frio (19). As células adiposas brancas e, principalmente, as marrons, são importantes produtoras de calor devido à presença de proteínas desacopladoras mitocondriais (UCPs), que dissipam energia como calor em vez de ATP (19). A exposição ao frio ou a administração de leptina aumenta a atividade e quantidade de UCP-1 na gordura marrom (19).

Inflamação na Obesidade

A obesidade é caracterizada por um estado de inflamação crônica subclínica, que se manifesta por uma produção aumentada de citocinas pró-inflamatórias, associada a diversos problemas de saúde, como diabetes e doenças cardiovasculares (22). Autores demonstraram que o tecido adiposo, tanto o subcutâneo quanto o visceral, em indivíduos obesos, produz altíssimas quantidades de IL-6, IL-1, IL-1-ra e TNF-α, cuja secreção é induzida por estímulos inflamatórios, como aumento de PGE2 e LTB4, além de níveis aumentados de PCR e outros fatores associados à obesidade (22). Em relação à PCR, estudos mostram que quanto maior o IMC, maior o nível de PCR no plasma (22).

Embora se espere que o status inflamatório diminua durante a perda de peso, medições de expressão gênica em estudos de intervenção mostram que as vias inflamatórias do tecido adiposo são, na verdade, reguladas positivamente durante a restrição calórica, enquanto são reguladas negativamente de maneira gradativa ao longo do período de acompanhamento após a intervenção.

Resistência à Insulina na Obesidade

Células como os adipócitos e os macrófagos estão envolvidas na produção inadequada de citocinas, impedindo a sinalização adequada da insulina, o que resulta na resistência à insulina (22). O aumento de citocinas pró-inflamatórias, juntamente com o aumento dos ácidos graxos intracelulares, é capaz de inibir a fosforilação da tirosina dos substratos e dos receptores de insulina nos adipócitos e hepatócitos (22). Isso inibe a ação intracelular da insulina, impedindo que as interações proteína-proteína funcionem adequadamente e não permitindo a internalização da glicose pelas células (22). Outros autores sugerem ainda que o aumento do TNF-α gera a diminuição da expressão de transportadores GLUT4, dificultando a expressão de outros intermediários envolvidos na sinalização da insulina (22).

Fatores Genéticos e Psicológicos na Obesidade

Estudos em larga escala indicam que 50-90% da variação do IMC em gêmeos mono e dizigóticos pode ser atribuída a fatores genéticos, sugerindo um papel relativamente menor para fatores ambientais (19). O ponto de vista prevalente, atualmente, é que a suscetibilidade à obesidade é amplamente determinada por fatores genéticos, enquanto os fatores ambientais determinam a expressão da doença (19). A obesidade poligênica compreende a maioria dos casos, onde há diversas mutações gênicas associadas à obesidade (19).

Alguns estudos em ratos encontraram que mutações recessivas em genes de ratos obesos (ob) e diabéticos (db) resultaram em uma síndrome comparada à obesidade mórbida em humanos (23, 24). Ratos ob/ob e db/db, apesar de fenótipos idênticos, pesam 3 vezes mais do que ratos normais, mesmo quando alimentados com dietas idênticas, apresentando um conteúdo de gordura corporal 5 vezes maior (23, 24).

Dentre os fatores etiológicos psicológicos associados à obesidade, destacam-se a fixação oral, a regressão oral e a supervalorização da comida como principais causas psicodinâmicas (34).

Diagnóstico da Obesidade

O diagnóstico da obesidade é multifatorial e envolve diferentes parâmetros para avaliar o risco à saúde.

Índice de Massa Corporal (IMC)

A Classificação de IMC adotada pela OMS em 1998 (22):

• IMC ≥ 25 e < 30 kg/m²: Sobrepeso – Risco de comorbidades ligeiramente aumentado (17, 22).
• IMC ≥ 30 e < 35 kg/m²: Obesidade grau 1 – Risco de comorbidades moderado (17, 22).
• IMC ≥ 35 e < 40 kg/m²: Obesidade grau 2 – Risco de comorbidades grave (17, 22).
• IMC ≥ 40 e < 50 kg/m²: Obesidade grau 3 – Risco de comorbidades muito grave (17, 22).
• IMC ≥ 50 e < 60 kg/m²: Obesidade grau 4 – Classificação da Sociedade Americana de Cirurgia Bariátrica (22).
• IMC ≥ 60 kg/m²: Obesidade grau 5 – Classificação da Sociedade Americana de Cirurgia Bariátrica (22).

Nota: Um IMC ≥ 45 kg/m² está associado a uma diminuição de 8 a 13 anos na expectativa de vida (22). No entanto, é o excesso de gordura corporal, e não apenas o excesso de peso corporal, que explica a relação entre um peso corporal acima da média e o risco de doenças. Isso enfatiza a necessidade de distinguir a composição do excesso de peso corporal para determinar o risco de doença de uma pessoa com sobrepeso (18).

Percentual de Gordura Corporal

Foi desenvolvida uma classificação conforme o percentual de gordura corporal. É crucial ressaltar que a escolha do método de avaliação do percentual de gordura é de extrema relevância, visto que a aferição das dobras cutâneas é extremamente difícil em pessoas obesas (22).

Classificação por Percentual de Gordura (22):

Circunferência da Cintura

Em 1997, a OMS adotou a avaliação da circunferência abdominal como método para avaliar o risco de complicações metabólicas associadas à obesidade (22).

• Homens: > 93 cm – Risco aumentado (22).
• Homens: > 101 cm – Risco substancialmente aumentado (22).
• Mulheres: > 79 cm – Risco aumentado (22).
• Mulheres: > 87 cm – Risco substancialmente aumentado (22).

Avaliação Física

Na obesidade grave, há uma maior concentração de gordura no abdome em relação às extremidades. A Bioimpedância Elétrica (BIA) considera, desproporcionalmente, as extremidades; a contribuição do abdome para a impedância é menor, podendo subestimar a gordura corporal e superestimar a massa magra (22). A distribuição de água corporal é diferente no obeso grave, concentrando-se principalmente no espaço extracelular, o que pode superestimar a massa magra (22). Portanto, a avaliação da composição corporal em obesos graves por meio da BIA deve ser cautelosa (22).

Prejuízos à Saúde e Mortalidade

Embora a obesidade em si raramente seja fatal, ela coexiste frequentemente com distúrbios metabólicos e outros, particularmente hipertensão, hipercolesterolemia e diabetes mellitus tipo 2, compreendendo todos a síndrome metabólica (19). Essa síndrome acarreta um elevado risco de afecções cardiovasculares, AVC, cânceres (principalmente os dependentes de hormônios), doenças respiratórias (em especial a apneia do sono) e problemas digestivos, além da osteoartrite (19). Inúmeras outras alterações estão associadas ao excesso de peso corporal, incluindo a hiperuricemia e o hipogonadismo masculino (19). A obesidade tem uma relação bilateral com o hipogonadismo, no entanto, perdas de peso na casa dos 15% já apresentam melhoras significativas nos níveis de testosterona.

Indivíduos com um IMC de 30 kg/m² apresentam um risco de mortalidade aproximadamente 50% maior do que uma pessoa com peso normal (22). Para IMC > 35 kg/m², esse risco é > 50%, e para aqueles com IMC ≥ 40 kg/m² (obesidade severa), o risco de mortalidade pode ser 90% maior (22).

Tratamento da Obesidade: Conduta Clínica e Terapêutica

O tratamento da obesidade é multifacetado, envolvendo mudanças no estilo de vida, terapia nutricional, farmacologia e, em alguns casos, cirurgia.

Conduta Clínica Geral

• Déficit calórico: Varia entre 300-1000 kcal, dependendo do percentual de gordura.
• Ajustar consumo de fibras e proteínas: Visando promover saciedade.
• Diminuir a densidade calórica e aumentar o volume das refeições.
• Reduzir açúcares.
• Reduzir consumo de bebidas alcoólicas.
• Reduzir consumo de gorduras, especialmente as saturadas.
• Promover a adesão ao tratamento.
• Promover uma maior flexibilidade metabólica.
• Incentivar a prática de atividade física e tentar aumentar sua intensidade/desempenho.
• Uso de suplementos: Podem ser utilizados visando melhorar o desempenho no esporte.

Terapia Farmacológica

Segundo a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM), o uso de fármacos é indicado quando houver falha em mudanças no estilo de vida, em indivíduos com IMC > 30 kg/m² ou com IMC > 25 kg/m² associado a morbidades (17). Quando o tratamento clínico falha por um período de pelo menos 2 anos, há a opção do tratamento cirúrgico, reservado para pacientes com obesidade mais grave (grau dois com comorbidades ou grau 3) (17).

Esteróis e Estanóis Vegetais

Inibem efetivamente a absorção não apenas do colesterol da dieta, mas também da maior quantidade secretada na bile, reduzindo assim o conteúdo corporal total de colesterol e, consequentemente, sua concentração plasmática (1).

Inibidores da Lipase Pancreática – Orlistate

É o único fármaco licenciado até 2017 no Reino Unido para o tratamento da obesidade (19). No intestino, o orlistate reage com resíduos de serina nos locais ativos das lipases gástricas e pancreática, inibindo irreversivelmente essas enzimas e, assim, impedindo a degradação da gordura da dieta a ácidos graxos e glicerol (19). Portanto, ele reduz a absorção (e causa a excreção fecal) de cerca de 30% da gordura da dieta (19).

Além disso, seu uso foi capaz de reduzir os níveis de leptina e da pressão arterial, proteger contra as alterações da secreção biliar induzidas pela perda de peso, e retardar o esvaziamento gástrico e a secreção gástrica, melhorando vários parâmetros metabólicos importantes, sem interferir na liberação ou ação dos hormônios da tireoide ou outros hormônios importantes (19).

Observação: A terapia com orlistate deve ser interrompida após 12 semanas se o paciente não tiver perdido pelo menos 5% do seu peso corporal desde o início do tratamento (19). Quando utilizado, pode ser necessária a suplementação de vitaminas lipossolúveis (19).

Efeitos adversos: Podem ocorrer cólicas abdominais, flatos com secreção e incontinência fecal, assim como borborigmo intestinal e manchas oleosas nas roupas (19).

Terapia Nutricional

Déficit Calórico

O déficit calórico visando o emagrecimento pode variar entre 300-500 kcal/dia, podendo chegar a 1000 kcal/dia dependendo do nível da obesidade. Pessoas com um percentual de gordura adequado/baixo (Homens: 15-20%; Mulheres: 20-25%) não se beneficiam de déficits tão grandes, sendo interessante manter algo entre 300-500 kcal/dia. Indivíduos com percentuais maiores podem se beneficiar de déficits maiores, chegando a 1000 kcal/dia.

Aumento da Saciedade

O efeito da saciedade é maior com a ingestão de proteínas, intermediário com as gorduras e menor com os carboidratos (3). O consumo de fibras ajuda na saciedade, sendo responsáveis em parte pela produção de CCK, GLP-1 e PYY, todos atuantes na saciedade. Além disso, as fibras produzem ácidos graxos de cadeia curta, importantes para a saúde intestinal.

Micronutrientes

A obesidade está relacionada a concentrações reduzidas de zinco, cobre, ferro e manganês em vários tecidos (23, 28).

• Cálcio: Diversos estudos investigam a associação entre o consumo de cálcio dietético e a perda de peso, bem como a “deficiência” dietética com a presença da obesidade (23, 29, 30, 31). Um estudo encontrou que mulheres que consumiram menor número de porções de laticínios e menor quantidade de cálcio, independente das calorias totais ingeridas, obtiveram valores superiores de IMC (23). Um estudo avaliando a suplementação de cálcio encontrou que o aumento de 400 mg para 1000 mg durante um ano resultou não apenas no controle da pressão arterial, mas também na diminuição de 4,9 kg de gordura corporal (23, 32). Mecanismos propostos para a relação entre ingestão de cálcio e gordura corporal incluem:
  • O cálcio se unindo a ácidos graxos no intestino, limitando sutilmente sua absorção (≈ 3%) (23, 31).
  • Através do aumento da lipólise e da termogênese (23, 30).
  • Através do controle do apetite e da lipogênese (23, 29). É importante ressaltar que nos laticínios existe uma quantidade significativa de aminoácidos essenciais, especialmente a leucina, podendo ser considerada um fator importante tanto no controle do apetite quanto na compartimentação da energia fornecida entre músculo e gordura (23).
• Zinco: Foi demonstrado que em obesos, a concentração plasmática de zinco se encontra diminuída, porém, após a perda de peso ela tende a subir (23). Observou-se que após o tratamento com dieta hipocalórica por 40 dias, houve um aumento nas concentrações de zinco da ordem de 92-113 mg/dL (23). Acredita-se que o aumento das concentrações plasmáticas reflita uma redistribuição tecidual desse nutriente e não uma melhora do estado nutricional (23). Uma hipótese é que em indivíduos obesos a concentração de zinco estaria possivelmente elevada no tecido adiposo, e durante o emagrecimento (déficit calórico), o tecido liberaria esse mineral para a corrente sanguínea, resultando em um aumento nas concentrações plasmáticas (23). Além disso, alguns autores têm estudado as mudanças no metabolismo do zinco em obesos, associando essas alterações à inflamação crônica, responsável por alterações na expressão de determinadas proteínas transportadoras (23). A literatura mostra uma relação entre o estado nutricional e as concentrações séricas de leptina e insulina, evidenciando um aumento nos distúrbios metabólicos (23). Em relação à leptina, autores encontraram que a concentração de leptina fica aumentada paralelamente à deficiência de zinco, sendo verificada uma associação inversa entre leptina e zinco dietético (23). Essa relação pode ser explicada pelo efeito da Zn-glicoproteína-α2 (ZAG) nas concentrações de leptina (23). A proteína ZAG é sugerida como um metabólito envolvido na modulação do peso corporal (23). Em indivíduos obesos, há uma redução na expressão dessa proteína, associada a menores níveis de adiponectina e elevadas concentrações de leptina (23). Observou-se também que obesos com menor resistência à insulina apresentavam maior expressão da ZAG no tecido adiposo (23). Outro aspecto importante do zinco é seu papel antioxidante, pois inibe a enzima NADPH oxidase, é cofator da enzima superóxido dismutase, regula o metabolismo da glutationa, estimula a expressão da metalotioneína e ainda compete com o ferro e o cobre na membrana celular, diminuindo a produção de radicais hidroxila, protegendo assim o organismo do estresse oxidativo que também pode favorecer a manifestação da resistência à insulina (23).

Suplementos e Fitoterápicos para o Manejo da Obesidade

• Própolis: Um estudo com própolis vermelho do Brasil mostrou efeitos benéficos no tratamento e na prevenção da obesidade e suas desordens (2). Além disso, o própolis verde e vermelho conseguiram aumentar a expressão da leptina (2). Estudos demonstram que o própolis brasileiro foi capaz de melhorar o quadro de ganho de peso e dislipidemia através da mudança na expressão de proteínas envolvidas no depósito de gordura e do metabolismo lipídico (2).
• Capsaicina: Uma meta-análise encontrou que a capsaicina ou os capsinóides conseguiram aumentar o gasto energético em 58,6 kcal/dia e reduzir o quociente respiratório (direcionando para uma maior oxidação de gordura). Nesse estudo, foram utilizadas doses de 1,25-135 mg/dia de capsaicina; 3-10 mg/dia de capsinóides; 1,03 g de pimenta vermelha, com uso por 13 semanas (4). Outra meta-análise encontrou um aumento de 33,9 kcal/dia na taxa metabólica de repouso, com maior oxidação de gordura. Nos estudos avaliados, foram utilizadas doses de 1,25-150 mg/dia de capsaicina, 3-12 mg/dia de capsinóides, 10-30 g/dia de pimenta vermelha, com uso por 1 dia a 12 semanas (5).
• Chá Verde (EGCG e Cafeína): Um estudo avaliou a suplementação de 300 mg de EGCG/dia e encontrou uma maior oxidação de gordura (menor quociente respiratório), concluindo que a epigalocatequina-3-galato tem o potencial de aumentar a oxidação de gordura em homens, podendo contribuir na luta contra a obesidade (6). Outro trabalho avaliou a co-ingestão de 1600 mg de EGCG e 600 mg de cafeína em respostas termogênicas à exposição ao frio, encontrando uma redução da intensidade dos tremores relativos ao frio, com um aumento do gasto energético, indicando que as vias termogênicas sem tremores podem ser significativamente estimuladas em adultos humanos (7). Já outro trabalho, com 600 mg de catequinas associadas a 70 mg de cafeína, avaliou o uso agudo e crônico. Agudamente, o gasto energético foi maior no grupo das catequinas, permanecendo elevado por 30-90 minutos, porém foi um efeito leve. Cronicamente, foi visto um potencial aumento no recrutamento do tecido adiposo marrom em adultos saudáveis no frio (8).
• Canela: Algumas evidências experimentais sugerem que a canela pode gerar o escurecimento do tecido adiposo branco, aumentando ainda a atividade do tecido adiposo marrom (12). Em um trabalho com ratos, 500 mg/kg do extrato de canela gerou um aumento da densidade de UCP1, indicando escurecimento do tecido adiposo branco (12). Outro trabalho associou o consumo de 3 g de canela, divididas entre almoço e jantar, a uma diminuição significativa do peso corporal, do percentual de gordura e das circunferências de cintura e quadril, além de melhoras em marcadores bioquímicos (13). Uma meta-análise avaliou o consumo de 1-10 g/dia de canela por 8-16 semanas, e observou uma diminuição significativa de peso corporal e da massa de gordura, principalmente em dosagens > 2 g/dia por mais de 12 semanas (14).
• Gengibre: Um estudo avaliou o uso de 2 g/dia de gengibre em pó, encontrando uma diminuição significativa do IMC, porém um leve aumento, não significativo, na massa de gordura, provavelmente devido à mudança na quantidade de água corporal dos indivíduos (9). Uma meta-análise observou uma diminuição significativa do peso corporal e de algumas circunferências com a suplementação do rizoma de gengibre em pó, nas doses entre 200-1000 mg/dia por 2-12 semanas. Encontrou-se também uma melhora em alguns marcadores bioquímicos, como HOMA-IR, glicemia de jejum e HDL (10). Outro estudo avaliou o consumo de 2 g/dia de gengibre em pó e encontrou um aumento do efeito térmico dos alimentos, com aumento da saciedade (11). Conclui-se que ainda faltam trabalhos para garantir o efeito termogênico do gengibre.

Jejum e Fracionamento de Refeições

Alguns autores demonstraram que a privação alimentar (jejum) estimula regiões do hipotálamo responsáveis pela ativação de neurônios liberadores de CRH (corticotrofina), resultando em um aumento da produção de cortisol, que já é elevada em obesos (22). Por isso, o fracionamento das refeições a cada 3 horas é interessante (22). Além disso, um autor mostrou que o aumento do cortisol devido à privação alimentar leva a um aumento do estado de estresse, o que contribui para o aumento do consumo de calorias, geralmente na forma de lipídios e doces (22).

Exercício Físico

As evidências sugerem que, para obter uma queima de gordura máxima durante o exercício, é preciso realizar exercícios aeróbios a uma intensidade próxima daquela que promove a taxa de oxidação de gordura máxima do indivíduo (33). Dependendo do condicionamento físico, esta taxa será em torno de 55-65% do VO2max (ou 60-80% da frequência cardíaca máxima [FCM]) (33). A meta é aumentar o volume total (dentro de limites razoáveis), de modo a queimar mais gordura. Um número menor de sessões, porém mais longas, pode ser mais vantajoso, uma vez que a oxidação de gordura passa a ser um combustível cada vez mais importante conforme a duração do exercício aumenta (33).

Além disso, qualquer programa de perda de gordura deve, idealmente, incluir algum treino de força, porque isto aumenta a massa muscular e a massa magra corporal (33). Aumentar a massa muscular por meio do treino de força implica um possível pequeno aumento na Taxa Metabólica de Repouso (TMR), o que auxiliará o indivíduo a alcançar mais facilmente o balanço energético negativo (33).

Desafios no Manejo da Obesidade

Reganho de Peso

Ao emagrecer, há um aumento da fome e da ingestão calórica, principalmente devido à diminuição da leptina, CCK, GLP-1, PYY e aumento da grelina. Múltiplos mecanismos favorecem a recuperação de peso após uma redução bem-sucedida. Eles atuam coordenadamente, de modo que o declínio no gasto calórico energético é acompanhado por um aumento na ingestão de energia e por alterações nos sistemas autônomo e neuroendócrino que favorecem o reganho de peso, em vez da manutenção.

De forma geral, apenas 15% dos indivíduos conseguem sustentar uma perda de peso de 10% ou mais de forma não cirúrgica e não farmacológica. A combinação da adiposidade com a inflamação crônica de baixo grau e a disfunção muscular constitui uma tríade que mantém ativos os mecanismos da obesidade.

Outro fator importante diz respeito à adaptação e expansão do tecido adiposo durante o ganho de peso. Nesse sentido, um componente importante da plasticidade do tecido adiposo é a matriz extracelular (MEC), essencial para o suporte estrutural, estabilidade mecânica, sinalização e função celular. A obesidade altera cronicamente o equilíbrio da síntese e da degradação da matriz extracelular, de forma que ela se acumula, impedindo a plasticidade e a função de diversos tipos de células no tecido adiposo.

Quando há um ganho de peso, há uma expansão do tecido adiposo, e quando ocorre o emagrecimento, há consequentemente uma diminuição do tamanho dos adipócitos. Nesse cenário, a matriz extracelular é remodelada e apertada ao redor dos adipócitos encolhidos. No entanto, se houver um reganho de peso, haverá uma rápida liberação de enzimas modificadoras da MEC pelos macrófagos que continuam presentes no tecido, permitindo um rápido crescimento dos adipócitos e uma rápida recuperação do peso. Nesse sentido, é possível levantar a hipótese de que as enzimas modificadoras da MEC secretadas pelos macrófagos não apenas desempenham um papel na infiltração de células imunes, mas também podem fazer parte de uma memória de obesidade, dificultando o sucesso a longo prazo do tratamento.

Ex-Obesos e Gasto Calórico Reduzido

Um indivíduo que era previamente obeso e, no presente, apresenta peso normal, geralmente precisa de menos calorias para manter o peso do que um indivíduo que jamais foi obeso (19). A diminuição do gasto calórico parece ser amplamente causada por alteração na eficiência de conversão de energia química em trabalho mecânico nos músculos esqueléticos (19). Essa adaptação à redução calórica contribui para a dificuldade de manter a perda de peso por dieta (19). Ex-obesos possuem uma redução da lipólise devido a uma diminuição das enzimas lipolíticas e oxidativas (3).

Influência do Sono

Vários mecanismos potenciais foram propostos para a relação sono-obesidade:

• A privação de sono provoca diminuição do TSH, aumenta os níveis de grelina e diminui a tolerância à glicose, aumentando fome e apetite (16).
• A curta duração do sono foi associada a fadiga e à redução da atividade física, levando a uma redução do gasto calórico (16).
• Além disso, a privação do sono gera mais oportunidades para comer e pode afetar as escolhas sobre a qualidade dos alimentos (16).
• Outro estudo encontrou que a qualidade do sono e a sonolência diurna foram significativamente associadas ao distúrbio do humor (depressão e ansiedade) e ao comprometimento da qualidade de vida (16).
• A apneia do sono, uma condição comum em obesos, ocorre devido ao aumento do tecido adiposo torácico e abdominal, que reduz o volume pulmonar e dificulta a respiração (19).

Compulsão Alimentar

Pessoas que buscam tratamento para obesidade/sobrepeso têm uma maior chance de apresentarem o transtorno de compulsão alimentar (TCA), com o número de pessoas com o transtorno podendo chegar a 50% daqueles buscando tratamento (15). Quando analisado dentro da população obesa que busca a cirurgia bariátrica, a prevalência da TCA pode chegar a 47% (17). Além disso, tem sido mostrado que o hipercortisolismo pode mediar a compulsão alimentar através dos neurônios de neuropeptídio Y (NPY) no núcleo arqueado do hipotálamo, ricos em receptores de glicocorticoides (22).

Microbiota Intestinal

Um ambiente obesogênico é capaz de alterar a composição da microbiota intestinal, influenciando o balanço energético e sendo associado a complicações metabólicas (20). Estudos demonstram que talvez a alta ingestão de gordura seja mais influente na modulação da microbiota do que a obesidade em si (33).

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