Osteoporose: Fisiopatologia, Diagnóstico e Abordagens Terapêuticas

Introdução

A osteoporose representa uma das principais desordens esqueléticas da atualidade, caracterizada por um comprometimento sistêmico da resistência e da qualidade mineral óssea, resultando em um elevado risco de fraturas por fragilidade. Esta condição, que afeta milhões de indivíduos globalmente, demanda uma compreensão aprofundada de sua fisiopatologia, fatores de risco, diagnóstico e, crucialmente, das estratégias terapêuticas disponíveis.

Fisiopatologia e Definição da Osteoporose

A osteoporose é uma doença esquelética sistêmica que se define pela diminuição da massa óssea e pela deterioração da microarquitetura do tecido ósseo. Essa condição culmina em maior fragilidade esquelética e uma predisposição aumentada a fraturas (5). Mais recentemente, a definição de osteoporose foi expandida para incluir os conceitos de resistência e força óssea, englobando múltiplos aspectos esqueléticos que contribuem para o aumento do risco de fraturas por fragilidade, tais como remodelação, geometria, acúmulo de microdanos, forma, arquitetura trabecular, porosidade cortical, mineralização e densidade (5).

Geralmente, a osteoporose se manifesta pela redução da massa óssea, acompanhada por alterações microestruturais na arquitetura óssea (3). Um achado comum é o aumento da remodelação óssea, particularmente em mulheres na pós-menopausa (3). Sinais clínicos frequentes incluem perda significativa de altura e uma postura cifótica, que resulta da compressão e colapso de vértebras enfraquecidas (7).

Epidemiologia e Fatores de Risco

Prevalência Global e Nacional

A osteoporose afeta aproximadamente 30% das mulheres no período pós-menopausa e entre 15% e 20% dos homens com mais de 60 anos, configurando-se como a doença crônica não transmissível mais prevalente nessa faixa etária (5). No Brasil, estima-se que cerca de 30% das mulheres acima dos 40 anos já apresentem a condição (5). Cerca de três em cada quatro casos são observados em mulheres brancas, sendo mais comum em indivíduos de pele clara, baixa estatura, baixo peso e Índice de Massa Corporal (IMC) reduzido, histórico familiar da doença e em mulheres que passaram por remoção cirúrgica dos ovários antes da menopausa (7).

Classificação dos Fatores de Risco

A osteoporose é uma doença multifatorial, com aproximadamente 70% das causas relacionadas a fatores genéticos e 30% a fatores ambientais (5). Os fatores de risco podem ser categorizados como modificáveis e não modificáveis:

Fatores Não Modificáveis:

Idade avançada
Raça branca e oriental
Fratura prévia
História familiar de fratura
História familiar de osteoporose

Fatores Modificáveis:

Baixo peso
Corticoterapia prolongada
Tabagismo atual
Sedentarismo
Consumo excessivo de álcool e café
Menor tempo de menacme ou hipoestrogenismo crônico
Baixa ingestão de cálcio
Fatores relacionados a quedas (5)

Estima-se que uma em cada três mulheres e um em cada cinco homens com mais de 50 anos sofrerão fraturas decorrentes da osteoporose e suas complicações (2).

Detalhamento de Fatores de Risco Específicos

Idade

A idade avançada é o principal fator de risco para baixa densidade óssea. O envelhecimento não só acarreta a redução da massa óssea, mas também a diminuição da qualidade óssea e da função neuromuscular, elevando o risco de quedas (5).

Peso

Indivíduos com baixo peso corporal geralmente apresentam menor massa óssea e risco aumentado de fraturas. Contudo, o risco de fraturas também pode ser elevado em indivíduos com sobrepeso, mesmo que, em geral, possuam maior densidade óssea (5). A perda ponderal está associada à perda óssea e a um maior risco de fratura femoral, possivelmente devido a um maior comprometimento da arquitetura trabecular (5).

Fratura Prévia

Qualquer fratura por trauma de baixa intensidade aumenta a probabilidade de fraturas vertebrais e não vertebrais, incluindo o quadril, independentemente da densidade mineral óssea. A ocorrência pregressa de fraturas é um dos indicadores clínicos mais relevantes de qualidade óssea comprometida (5).

Aspectos Genéticos

A genética desempenha um papel significativo na aquisição do pico de massa óssea e na perda óssea associada ao envelhecimento, influenciando também as propriedades estruturais e geométricas dos ossos (5). Estima-se que 70-80% da variação na densidade mineral óssea pode ser atribuída a fatores hereditários (5).

Menopausa/Hipoestrogenismo Crônico

Mulheres no período pós-menopausa vivenciam uma redução significativa na produção de estrogênio, um hormônio crucial para a manutenção da massa óssea (2). A perda óssea acelerada, estimada em 2-4% ao ano, manifesta-se nos primeiros cinco anos após a menopausa (5). O estrogênio auxilia na absorção do cálcio (7).

A deficiência de estrogênio, a ingestão inadequada de cálcio e a insuficiência de vitamina D contribuem para o aumento deletério da remodelação óssea observado na pós-menopausa (3). A terapia hormonal demonstra eficácia na preservação da densidade óssea e na redução em pelo menos 50% do risco de fraturas vertebrais e não vertebrais. No entanto, a interrupção da hormonoterapia pode resultar em rápida perda óssea e aumento do risco de fraturas (5).

O uso regular de contraceptivos orais em mulheres jovens tem sido associado a maior densidade mineral óssea do antebraço. Em contraste, métodos contraceptivos injetáveis ou implantes podem resultar em menor densidade mineral óssea (5).

Tabagismo e Ingestão de Álcool

Tanto o tabagismo quanto o alcoolismo contribuem para o aumento da perda óssea, principalmente no osso trabecular, elevando a taxa de ocorrência de fraturas (5). O uso de ácido nicotínico, especialmente em fumantes, tem um efeito direto sobre os osteoblastos, diminuindo a formação óssea e aumentando a incidência de fraturas. Também pode reduzir as concentrações séricas de estrogênios (5).

O consumo de álcool pode exercer um efeito tóxico direto sobre os osteoblastos e elevar o risco de quedas (5). Adicionalmente, o álcool promove aumento direto na secreção de cortisol e paratormônio (PTH). Em usuários crônicos, observa-se maior perda renal e menor absorção intestinal de cálcio, além de relatos de hipogonadismo precoce em homens (5).

Doenças e Medicamentos Associados

Diversas doenças e procedimentos estão associados a baixa densidade óssea e maior risco de fraturas:

Endocrinológicas: hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, hipogonadismo (5).
Reumatológicas: Artrite reumatoide (5).
Hematológicas: mieloma múltiplo (5).
Gastrointestinais: Doença celíaca, doença inflamatória intestinal, cirurgias bariátricas e gastrectomia (5).
Renais: Litíase renal, insuficiência renal crônica e hipercalciúria idiopática (5).
Pulmonares: asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (5).
Psiquiátricas: Depressão, anorexia nervosa e bulimia (5).

Medicamentos que aumentam o risco incluem:

Glicocorticoides (5).
Heparina e heparinoides (5).
Medroxiprogesterona (5).
Inibidores da aromatase (5).
Agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (5).
Anticonvulsivantes (5).
Tiazolidinas (5).

Quedas

As quedas estão significativamente associadas à ocorrência de fraturas vertebrais e não vertebrais, especialmente de quadril, independentemente da densidade mineral óssea (5). Aproximadamente 30% dos idosos sofrem quedas anualmente, e quase metade desses apresentam episódios recorrentes (5).

Os principais fatores de risco para quedas recorrentes são: idade avançada, baixo peso corporal, histórico de quedas prévias, fratura pregressa, fraqueza muscular, uso de medicações psicotrópicas, redução da velocidade da marcha, sedentarismo, medo de cair, declínio cognitivo, perigos no ambiente doméstico, ingestão de álcool, comorbidades e pior qualidade de vida (5).

Diagnóstico e Rastreamento

Indicação para Rastreamento

Mulheres: Acima de 65 anos ou menores de 65 anos com risco elevado nos scores clínicos (6).
Homens: Acima de 70 anos, conforme a Organização Mundial da Saúde (OMS).

Métodos Diagnósticos

O diagnóstico definitivo de osteoporose é estabelecido pela ocorrência de fraturas por insuficiência (não traumáticas ou por fragilidade), mesmo que a densidade mineral óssea (DMO) não esteja alterada (3,5). Na ausência de histórico de fraturas, a absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) é o método mais validado e amplamente empregado, sendo considerado o padrão ouro para essa avaliação (3,5).

Classificação Diagnóstica com DXA

Osteopenia: Diagnóstico estabelecido quando a DMO no quadril ou na coluna vertebral está entre 1 e 2,5 desvios padrões abaixo da média considerada normal para adultos jovens (3).
Osteoporose: DMO com valores superiores a 2,5 desvios padrões abaixo da média de adultos jovens normais é classificada como osteoporose, independentemente da presença de fratura (3).

É importante notar que a DMO possui limitações como representação da resistência estrutural óssea, pois desconsidera a influência significativa do tamanho ósseo (3). Um osso de maior dimensão, mesmo com menor densidade, tende a ser mais resistente e menos propenso a fraturas do que um osso menor com maior densidade (3).

Conduta Clínica e Tratamento

O tratamento da osteoporose deve ser multidimensional, focando no aumento da densidade óssea, na prevenção de fraturas, na melhora da dor e na limitação física (5). Adicionalmente, é fundamental considerar a melhora da autoestima e da autoconfiança dos pacientes (5).

Atividade Física

A prática regular de atividade física deve ser estimulada, com ênfase em exercícios contra a gravidade e exercícios de resistência (5). Exemplos incluem caminhadas, corridas, tai chi chuan, dança e tênis (5). Exercícios com impacto, incluindo treinamento resistido de intensidade e duração adequadas, são altamente recomendados. Em contraste, exercícios sem impacto, como os aquáticos e o ciclismo, têm menor relevância no estímulo à formação óssea (5).

A atividade física influencia positivamente o equilíbrio, a mobilidade, a coordenação e a resistência muscular, contribuindo para a redução do número e da gravidade das quedas (5). Adicionalmente, pode minimizar a perda óssea associada ao envelhecimento e atenuar a deterioração da microarquitetura óssea (5).

Terapia Nutricional e Suplementação

A nutrição desempenha um papel crucial na saúde óssea.

Cálcio

A ingestão adequada de cálcio é a principal medida preventiva contra doenças ósseas (2), e seus efeitos são potencializados pela ingestão ou suplementação concomitante de vitamina D (2). Estudos experimentais com restrição de cálcio evidenciaram perda óssea significativa, e a suplementação atenuou essa perda em humanos (5).

RDA: 1000 mg/dia para indivíduos até 50 anos; 1200 mg/dia para maiores de 50 anos.
Biodisponibilidade: O trato gastrointestinal e os rins regulam a absorção e excreção. PTH, vitamina D e calcitonina são os hormônios primordiais nessa homeostase (5).
A diminuição das concentrações plasmáticas de cálcio estimula o receptor sensor de cálcio (CaSR), aumentando a síntese e liberação de PTH, que estimula a reabsorção óssea e tubular renal de cálcio. O PTH também estimula a síntese renal de vitamina D, que aumenta o transporte transepitelial de cálcio no intestino. A calcitonina inibe os osteoclastos (5).
Pré e Probióticos: Frutanos, como inulina e frutooligossacarídeos, podem favorecer a absorção e biodisponibilidade do cálcio. A fermentação de carboidratos no intestino grosso produz ácidos graxos de cadeia curta, que reduzem o pH luminal, melhorando a solubilidade e absorção de minerais (2). Prebióticos podem atuar diretamente nas vilosidades intestinais, estimulando seu crescimento e transporte passivo de cálcio, ou em nível celular, estimulando a calbindina (2).
Suplementação: Carbonato de cálcio, fosfato tribásico e citrato de cálcio demonstraram os melhores resultados. Recomenda-se não exceder a dose de 500 mg por administração (1). O citrato de cálcio é menos dependente do ácido gástrico para absorção (1). Efeitos adversos podem incluir náuseas, dispepsia e constipação (1).

Vitamina D

A vitamina D é o principal fator essencial para o desenvolvimento e manutenção do tecido ósseo, crucial para a homeostase normal do cálcio e do fósforo (5). A insuficiência de vitamina D ou alterações em seu metabolismo resultam em deficiência na absorção de cálcio, levando a aumento na produção de PTH e maior reabsorção óssea. Em idosos, a deficiência pode desencadear hiperparatireoidismo secundário, osteomalacia e exacerbar a osteoporose, elevando o risco de fraturas (5).

Ômega-3

Estudos demonstram uma associação entre o aumento da ingestão de ácidos graxos ômega-3 e a saúde óssea (3), influenciando positivamente a osteoporose, possivelmente por reduzir a inflamação crônica de baixa intensidade (2). O mecanismo sugerido envolve a diminuição da liberação de prostaglandina E2 (PGE2), que pode estimular a formação óssea pelos osteoblastos, modulando a ligação entre RANK-L e osteoprotegerina, favorecendo a apoptose dos osteoclastos e interferindo na diferenciação de células precursoras em osteoclastos (2). Uma proporção elevada entre ômega-6 e ômega-3 está ligada à inflamação e à osteoporose (2). A suplementação visa otimizar essa proporção, buscando equilíbrio (2). O mecanismo exato ainda não está totalmente claro (2).

Creatina

Pesquisas em idosos indicaram que a suplementação de creatina combinada com atividades físicas resultou em aumento significativo do conteúdo mineral ósseo (CMO) dos braços (4). A administração de baixas doses de creatina (0,1 g/kg/dia) com treinamento de força promoveu redução nos marcadores de reabsorção óssea (4). As células ósseas demandam elevado aporte energético, primariamente da glicólise, fosforilação oxidativa e, relevantemente, do sistema fosfocreatina-creatina quinase (PCr-CK) (4).

Colágeno

Atualmente, não é possível afirmar conclusivamente que a ingestão de colágeno hidrolisado impacta positivamente a massa óssea. São necessários mais estudos para elucidar os mecanismos metabólicos subjacentes (2).

Proteínas

A elevada ingestão proteica pode aumentar a excreção renal de cálcio por aumento da taxa de filtração glomerular, aumento da reabsorção óssea e redução da reabsorção tubular renal (5). Os dois últimos mecanismos estão ligados ao efeito acidificante de uma dieta hiperproteica. Proteínas de origem animal, ricas em aminoácidos sulfurados, quando consumidas em excesso (acima de 1,2g/kg), podem induzir uma acidose metabólica leve, onde os ossos liberam íons cálcio como sistema tampão, resultando em maior destruição óssea (5).

A ingestão proteica também se correlacionou positivamente com a densidade óssea, sugerindo que uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D pode modular a resposta da calcemia à ingestão elevada de proteína (5). A influência da proteína alimentar sobre a massa óssea também engloba a modulação de fatores de crescimento, como o hormônio de crescimento, por meio da ação do IGF-1, que age no recrutamento e diferenciação de osteoblastos (5). O nível ideal de ingestão proteica para minimizar efeitos negativos sobre a massa óssea ainda precisa ser avaliado em conjunto com outros nutrientes e fatores do estilo de vida (5).

Gorduras

Algumas investigações sugerem uma associação negativa entre a gordura, especialmente a saturada, e a densidade mineral óssea (DMO), com risco elevado de fraturas (5). Dietas hiperlipídicas tendem a aumentar a excreção urinária e intestinal de cálcio, contribuindo para a formação de sabões de cálcio insolúveis no intestino e aumentando a excreção fecal. O excesso de gordura na dieta pode inibir a formação de osteoblastos e aumentar a adipogênese (5).

Em contraste, dietas normolipídicas podem influenciar positivamente a saúde óssea. Óleos como os de prímula e peixe parecem aumentar a absorção e diminuir a excreção de cálcio (5).

Soja / Isoflavonas

As isoflavonas da soja possuem estruturas moleculares semelhantes ao estrogênio, ligando-se a seus receptores e influenciando a expressão de genes regulados por ele (2). Essa característica tem sido associada a um risco reduzido de fraturas em mulheres na pós-menopausa (2). As isoflavonas da soja inibem a reabsorção óssea e estimulam a formação óssea (2, 5). Pesquisas in vitro indicam que podem promover a síntese e função dos osteoblastos, enquanto inibem a atividade dos osteoclastos (5).

Em humanos, as isoflavonas foram investigadas como alternativa à terapia de reposição hormonal no tratamento da osteoporose pós-menopausa, buscando uma opção com menor potencial de risco (5). No entanto, os estudos sobre suplementação de isoflavonas para esse fim apresentaram resultados de eficácia limitados e não totalmente conclusivos (5). Efeitos positivos no tecido ósseo foram observados apenas em doses elevadas, significativamente maiores do que as obtidas pela alimentação (2).

Fósforo

O fósforo é o segundo mineral mais abundante no corpo humano, com ingestão diária recomendada de 1000 mg (5). Os rins são os principais responsáveis pelo controle do balanço do fósforo (5). Osteócitos regulam a fosfatemia através da síntese do fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23) (5).

Quando as ingestões de cálcio e proteína são adequadas, uma dieta rica em fósforo (acima de 1700 mg/dia) pode não impactar negativamente a DMO. Contudo, uma sobrecarga aguda de fósforo pode reduzir a calcemia e, por consequência, elevar o PTH, promovendo aumento da reabsorção óssea. A privação de fósforo na dieta pode resultar em elevação da calciúria, provavelmente devido à ativação da vitamina D (5).

Magnésio

O magnésio desempenha um papel direto na função dos osteoblastos e osteoclastos, bem como na formação e crescimento dos cristais de hidroxiapatita (5). A deficiência aguda de magnésio pode levar a hipocalcemia (5). Em mulheres na pós-menopausa, a suplementação de magnésio demonstrou um aumento de 11% na densidade óssea, quando comparada ao placebo (5).

Vitamina K

Dois estudos prospectivos relevantes indicaram uma correlação inversa entre a ingestão de vitamina K e o risco de fraturas (5). No entanto, ainda não está claro se o consumo de alimentos ricos em vitamina K é suficiente para prevenir a perda de massa óssea (5).

Vitamina A

A ingestão excessiva de vitamina A parece estar associada ao aumento da reabsorção e à inibição da formação óssea, elevando o risco de fraturas (5). O mecanismo provável envolve a supressão da atividade dos osteoblastos, estímulo à osteoclastogênese e ação antagônica da vitamina D na manutenção do cálcio sérico (5). Um estudo com mais de 2 mil homens demonstrou aumento do risco relativo de fraturas de quadril naqueles com maiores concentrações plasmáticas de retinol (5).

Sódio

O sódio, de forma semelhante às proteínas, pode aumentar a excreção renal de cálcio. Estima-se que cada 500 mg de sódio excretado (ou ingerido) correspondam a uma perda de 10 mg de cálcio na urina (5). Uma investigação que avaliou a dieta DASH demonstrou que um padrão alimentar com menor teor de sódio esteve associado a menor excreção de cálcio (5).

Cafeína

O consumo de bebidas cafeinadas tem sido associado à redução da massa óssea e a um aumento do risco de fraturas em alguns estudos observacionais (5). A cafeína pode aumentar a perda renal e reduzir a absorção intestinal de cálcio. Uma das hipóteses é o aumento da excreção renal de cálcio induzido pela elevada ingestão de cafeína. Outra explicação reside na relação inversa observada entre o consumo de leite e o consumo de bebidas cafeinadas (5).

Recomendações Adicionais

É fundamental orientar os pacientes a cessarem o tabagismo (5). Adicionalmente, é crucial ressaltar que a ingestão moderada a elevada de álcool exerce um efeito prejudicial sobre o tecido ósseo, elevando o risco de quedas e, consequentemente, de fraturas (5).

Tratamento Farmacológico

Os medicamentos empregados no tratamento da osteoporose são classificados conforme sua atuação no metabolismo ósseo: agentes antirreabsortivos/anticatabólicos, formadores/anabólicos ou de ação mista (5).

As categorias de fármacos antirreabsortivos/anticatabólicos incluem a terapia hormonal, os moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs), os bisfosfonatos e o denosumabe (5). O principal agente osteoanabólico é a teriparatida (5).

Drogas antirreabsortivas atuam bloqueando a atividade osteoclástica, reduzindo o remodelamento ósseo. Drogas formadoras estimulam a osteoblastogênese, promovendo aumento da formação da matriz óssea (5). As medicações antirreabsortivas representam um grupo terapêutico com um volume mais robusto de evidências científicas que confirmam sua eficácia e segurança (5). Não há evidências que justifiquem o uso combinado dessas diferentes abordagens terapêuticas com o objetivo de reduzir o risco de fraturas (5).

Terapia Hormonal

A terapia hormonal é aprovada para a prevenção da osteoporose e alívio dos sintomas vasomotores e atrofia vulvovaginal associados à menopausa (5). Mulheres que não realizaram histerectomia devem receber terapia combinada de estrogênio e progestagênio (5).

Contudo, o estudo Women’s Health Initiative (WHI) revelou que mulheres submetidas à associação de estrogênio e progestagênio apresentaram risco aumentado de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, câncer invasivo de mama, embolia pulmonar e trombose venosa profunda (5). Considerando que os riscos podem superar os benefícios, a terapia estroprogestativa deve ser empregada na menor dose eficaz e pelo menor tempo possível (5). Quando a terapia hormonal é considerada exclusivamente para prevenção ou tratamento da osteoporose, o FDA sugere que outras abordagens terapêuticas sejam prioritariamente utilizadas (5).

A Fundação Europeia para Osteoporose e Doença Óssea (EFEO) e a International Osteoporosis Foundation (IOF) defendem o uso da terapia hormonal apenas para o alívio dos sintomas vasomotores do climatério, não a recomendando como tratamento de primeira linha para mulheres cuja única indicação seja a prevenção ou tratamento da osteoporose (5). O American College of Physicians (ACP) recomenda fortemente que a terapia de reposição hormonal (TRH) não seja utilizada para o tratamento da osteoporose em mulheres, visto que novas evidências não confirmam sua eficácia para essa finalidade (7).

Moduladores Seletivos do Receptor de Estrogênio (SERMs)

Os SERMs são compostos não esteroides que se ligam aos receptores de estrogênio, agindo como agonistas ou antagonistas dependendo do tecido (5). Atualmente, o raloxifeno é o único SERM disponível para a prevenção e o tratamento da osteoporose pós-menopausa (5). O raloxifeno é eficaz na prevenção da perda de massa óssea e na redução do risco de fraturas vertebrais em 30-50% em mulheres pós-menopáusicas (5). O principal efeito adverso é o aumento do risco de tromboembolismo. No entanto, estudos indicaram que mulheres que usaram o medicamento tiveram uma redução de 60% no risco de câncer invasivo de mama (5).

Bisfosfonatos

Os bisfosfonatos mais utilizados são alendronato, risedronato, ibandronato e ácido zoledrônico (5). Embora atuem na redução da reabsorção óssea, apresentam diferenças na velocidade de início da ação antifratura, eficácia em diferentes sítios esqueléticos, e duração e reversibilidade de seus efeitos (5). Risedronato, alendronato e ácido zoledrônico são aprovados para o tratamento da osteoporose induzida por glicocorticosteroides (5).

Bloqueador do RANKL (Denosumabe)

O denosumabe (DNS) é um anticorpo monoclonal que atua especificamente no ligante do RANK (RANK-L), essencial para a osteoclastogênese e reabsorção óssea (5). O uso do denosumabe demonstrou aumentar significativamente a DMO da coluna lombar (6-8%) e do fêmur (3-5%), e reduziu de forma marcante o risco de novas fraturas vertebrais (70-75%) e não vertebrais (25%), incluindo fraturas de quadril (40%), ao longo de 36 meses (5). As principais indicações clínicas incluem osteoporose pós-menopáusica, perda óssea em pacientes submetidos a terapias hormonais que induzem hipogonadismo e osteoporose masculina (5). A administração é subcutânea, 60 mg, a cada seis meses, por tempo indeterminado (5).

Medicamentos Formadores ou Anabólicos (Teriparatida)

A teriparatida é aprovada para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica em mulheres com alto risco de fraturas. É um agente osteoanabólico administrado diariamente por injeção subcutânea (5). Não há dados disponíveis sobre a eficácia e segurança da teriparatida para uso além de dois anos. Devido a essa limitação, a terapia é comum ser substituída por um agente antirreabsortivo, geralmente um bisfosfonato (5).

Referências Bibliográficas

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