Regulação do Apetite: Uma Visão Neuroendócrina e Comportamental

Introdução

O apetite, o balanço energético e o peso corporal são modulados por uma complexa rede de sinais neuroquímicos e neuroendócrinos, originados em diversos órgãos e regiões do sistema nervoso central. A regulação do apetite é orquestrada pela interação entre mecanismos homeostáticos e hedônicos, buscando um equilíbrio entre a necessidade biológica de energia e o desejo de consumir alimentos palatáveis.

Conceitos Fundamentais

Apetite: A vontade de consumir um alimento específico, independentemente da sensação de fome fisiológica (1).
Fome: A sensação fisiológica que impulsiona a busca por alimentos (1).
Saciação: A sensação de que o consumo alimentar atingiu níveis satisfatórios. Indica que a quantidade de alimentos ingeridos até o momento é adequada, representando uma regulação do consumo alimentar de curto prazo (1).
Saciedade: A sensação de plenitude que persiste mesmo horas após a refeição. Caracteriza a regulação do consumo alimentar de longo prazo (1).

Mecanismos de Regulação do Apetite

A regulação do apetite baseia-se em dois principais mecanismos, que, embora distintos, são interdependentes:

Mecanismos Homeostáticos: Mediados pela necessidade biológica de manter os depósitos de energia, aumentando a motivação para a alimentação.
Mecanismos Hedônicos: Aumentam o desejo de consumir alimentos de alta palatabilidade, relacionados ao prazer.

A interação entre esses mecanismos visa alcançar um equilíbrio entre a ingestão alimentar baseada na necessidade fisiológica e o consumo de alimentos por prazer.

Atualmente, acredita-se que alterações na regulação desses sistemas neuroquímicos-neuroendócrinos estão associadas a padrões anormais de alimentação, como anorexia nervosa, bulimia e obesidade (4).

Neuroendocrinologia do Comportamento Alimentar

A neuroendocrinologia é o campo que estuda a interação entre os sistemas nervoso e endócrino, que constituem o principal meio de regulação do comportamento alimentar, predominantemente através do eixo hipotálamo-hipofisário (4).

Tradicionalmente, o sistema endócrino se diferencia do sistema nervoso pela utilização de hormônios, que são distribuídos via circulação sanguínea, atuando como mensageiros que transportam informações de órgãos periféricos para o sistema nervoso central (SNC) e vice-versa (4). Em contraste, o sistema nervoso utiliza neurônios que liberam neurotransmissores em fendas sinápticas, atuando de forma parácrina e permitindo elevadas concentrações para alvos específicos sem afetar outros loci (4).

Uma mesma molécula pode funcionar como neurotransmissor ou hormônio. Por exemplo, as catecolaminas são hormônios quando liberadas pela medula adrenal e neurotransmissores quando liberadas por terminais nervosos (4). O próprio SNC produz hormônios, como o TRH (hormônio liberador de tireotropina) e o CRH (hormônio liberador de corticotropina) (4).

O Papel do Hipotálamo

O hipotálamo, uma divisão do diencéfalo, é crucial para funções viscerais, autônomas e endócrinas, todas intimamente ligadas ao comportamento afetivo e emocional (4). É a região do SNC mais envolvida na regulação do metabolismo energético, integrando uma variedade de sinais internos e externos e enviando sinais eferentes que promovem as alterações apropriadas do balanço energético (4).

Alguns núcleos hipotalâmicos produzem neurotransmissores relacionados às sensações de fome e saciedade (4):

Hipotálamo lateral: Considerado o centro da fome. A estimulação nesta área faz um animal comer vorazmente, e uma lesão causa anorexia grave e letal (4).
Núcleo ventromedial: Considerado o centro da saciedade. Uma lesão nesta área produz um efeito semelhante à estimulação do centro da fome, levando à ingestão voraz e contínua de alimentos e, consequentemente, à obesidade extrema (4).

A glicose exerce efeitos opostos na ativação dessas áreas, sugerindo que a diminuição dos níveis de glicose, decorrente da privação alimentar, pode regular o comportamento alimentar (4). No entanto, outras áreas do SNC também estão envolvidas no controle da ingestão alimentar, visto que lesões no hipotálamo lateral e no núcleo ventromedial não impedem respostas compensatórias à fome (4).

A interface neuroendócrina é realizada entre o hipotálamo e a hipófise. O hipotálamo possui núcleos com grupos de células especializadas na produção de hormônios (4).

Regulação Central do Comportamento Alimentar

O cérebro desempenha um papel fundamental na regulação da homeostase energética por meio de três ações fisiológicas (4):

Controle da fome e da saciedade.
Controle do consumo energético.
Regulação da secreção de hormônios relacionados ao armazenamento de reservas energéticas.

A região hipotalâmica do cérebro, especialmente o núcleo arqueado (ARQ ou NA), é decisiva na regulação central do comportamento alimentar (3, 4). O ARQ constantemente recebe e processa sinais neurais, metabólicos e endócrinos da periferia (3).

Esses sinais podem ser:

Nutrientes transportados no sangue (glicose, ácidos graxos, aminoácidos).
Moléculas neurotransmissoras clássicas, para comunicação rápida na regulação de curto prazo.
Neuropeptídeos de maiores dimensões, para comunicação mais lenta e importantes na regulação de longo prazo.
Hormônios, que intervêm tanto em processos neuromodulatórios quanto metabólicos (4).

Os sinais coordenam o componente comportamental da digestão de alimentos e derivam de diferentes órgãos periféricos (ex: fígado, pâncreas, trato gastrointestinal) e de diferentes áreas do SNC (3, 4). Além disso, são modulados por secreções internas, como os esteroides gonadais, que explicam as diferenças sexuais nos padrões alimentares e na composição corporal, e contribuem para as alterações alimentares em idades e estados fisiológicos específicos, como a gravidez (4).

Alterações nos mecanismos hipotalâmicos que controlam a ingestão de alimentos e o gasto de energia são consideradas elementos-chave na perda de peso e no desenvolvimento da obesidade (4).

Sinais relacionados a refeições ou situações específicas podem ter origem interna (ex: estômago), externa (sugestões alimentares no ambiente) ou em centros cerebrais relacionados a aspectos cognitivos e emocionais da alimentação (4). Esses sinais influenciam principalmente o tamanho e o número de refeições. Sinais relacionados às reservas energéticas do organismo constituem um sistema de regulação de longo prazo que minimiza o impacto das flutuações de curto prazo sobre a massa adiposa e acopla a ingestão de alimentos e o gasto energético às reservas existentes (4). Elementos críticos desse sistema são os sinais de adiposidade, como a leptina e seus alvos hipotalâmicos (4).

Como resposta à alimentação, o TGI produz diversos hormônios reguladores do apetite, como CCK, GLP-1, PYY e grelina. Sinais de adiposidade, como insulina e leptina, também atuam no controle alimentar (3). Além disso, fatores sociais, palatabilidade, hábitos, memória, horário, estresse e muitos outros influenciam o momento e a quantidade de alimento consumido (3). Embora fatores fisiológicos contribuam para o apetite, influências sociais e ambientais podem facilmente suplantar a fisiologia normal (3).

As aferências aos centros cerebrais e as respostas que regulam o balanço energético podem ser divididas em duas categorias: regulação de curto e de longo prazo (4).

Sinais de Regulação de Curto Prazo (Agudos)

Envolvem o SNC, pâncreas, glândulas adrenais e trato gastrointestinal (1). Sinais gerados pelos alimentos se acumulam durante a refeição e contribuem para seu término (4). Os peptídeos envolvidos são frequentemente designados como fatores de saciedade, pois se originam durante a refeição e levam à sua interrupção (4). Dentre eles, a colecistocinina (CCK) desempenha o papel mais relevante (4). Podem ser divididos em fatores metabólicos e peptídeos gastrointestinais.

Peptídeos Gastrointestinais

Colecistocinina (CCK): Produzida principalmente pelo jejuno e duodeno (células I), liberada após a entrada de alimentos no intestino, especialmente proteínas e gorduras (1, 4). Influencia as secreções exócrinas do pâncreas, a contração da vesícula biliar e estimula a secreção de insulina (4). Além das funções metabólicas, digestivas e de absorção, transmite ao SNC, via nervo vago, informações sobre saciedade e término da refeição (4). A CCK induz saciedade e diminui o tamanho da porção em humanos e animais (1). Uma hipótese para seu mecanismo é a diminuição da motilidade gástrica e a inibição do esvaziamento gástrico, que, via receptores, estimularia a saciedade (1). Embora a CCK possa alterar o volume das refeições individuais, a administração repetida de peptídeos de saciedade não tem a capacidade de alterar o peso corporal (4).
Grelina: Peptídeo orexigênico secretado principalmente no estômago e intestino (1). Estimula a produção de GH e medeia o aumento da motilidade gástrica. Estimula o apetite e a fome (1). Sua concentração basal é inversamente proporcional ao peso corporal (alta em anoréticos, baixa em obesos) (1). O pico de grelina é atingido antes da refeição, estimulando o consumo alimentar; após a refeição, diminui, alcançando o ponto mais baixo 60 a 90 minutos depois (1, 3). O exercício também regula a secreção de grelina (1). Em idosos, a saciedade pós-refeição pode ser prolongada (1).
Peptídeo YY (PYY): Produzido e secretado pelas células L da mucosa intestinal, localizadas no íleo distal e cólon (1). Suas concentrações plasmáticas diminuem durante o jejum e aumentam 15 minutos após o início da refeição, atingindo o pico em 1 a 2 horas e permanecendo elevadas por até 6 horas (1). A concentração é dependente de macronutrientes e calorias ingeridas; refeições isocalóricas ricas em proteínas aumentam mais o PYY (1). Além de nutrientes, bile, ácido gástrico, VIP (polipeptídeo intestinal vasoativo) e CCK estimulam sua liberação (1). A ação do PYY depende do tipo de receptor (Y1, Y2, Y4, Y5, Y6, todos acoplados a proteínas G) (1). O receptor Y2, no núcleo arqueado do hipocampo, parece ser responsável pela ação anorexígena do PYY3-36 (1). Alguns estudos sugerem que o PYY influencia o gasto energético e a utilização de substratos, favorecendo o emagrecimento, com a administração crônica de PYY3-36 levando a maior queima de gordura (1). Em humanos, a infusão do peptídeo aumentou o gasto energético e a oxidação lipídica, e diminuiu a procura por alimentos ricos em gorduras (1). A administração de PYY3-36 também melhorou a sensibilidade à insulina, sem alteração de peso (1). A utilização desse peptídeo no tratamento da obesidade parece promissora (1).
Polipeptídeo Pancreático (PP): Hormônio secretado pelas ilhotas de Langerhans no pâncreas (1). Liga-se facilmente aos receptores Y4 e Y5 (1). Seu efeito depende do local de atuação: infusão central estimula o esvaziamento gástrico, enquanto a periférica inibe (1). O consumo alimentar é o principal sinal para sua liberação, e sua concentração é proporcional ao valor calórico ingerido, podendo permanecer alterada por até 6 horas (1). Indivíduos obesos têm concentrações diminuídas, e anoréticos, aumentadas (1). Um possível mecanismo para seu efeito anorexígeno é a diminuição da expressão gênica da grelina no estômago (1).
Peptídeo Semelhante ao Glucagon (GLP-1): Sintetizado pelas células L do TGI, junto com PYY e oxintomodulina (1). O receptor de GLP-1 é encontrado no hipotálamo (ARQ, NPV, núcleo supraóptico), regiões que regulam o consumo alimentar (1). O GLP-1 inibe a secreção e esvaziamento gástrico, suprime a liberação de glucagon e promove o aumento de massa das células β-pancreáticas (1). É capaz de diminuir a ingestão alimentar (1). Sua concentração aumenta após a refeição e diminui durante o jejum. Em humanos, a infusão periférica de GLP-1 aumentou a saciedade e diminuiu o consumo alimentar em indivíduos eutróficos, obesos e diabéticos tipo 2 (1). O GLP-1 também estimula a secreção de insulina; agonistas de GLP-1 são usados no diabetes tipo 2 (1).
Oxintomodulina (OXN): Sintetizada pelas células L do TGI, em conjunto com PYY e GLP-1 (1). O único receptor conhecido para OXN é o receptor de GLP-1, o que pode explicar sua ação como incretina, embora menos potente (1). A OXN é liberada após o consumo alimentar, proporcional ao valor calórico, e inibe o esvaziamento gástrico e a secreção de ácido gástrico (1). Indivíduos submetidos à cirurgia bariátrica apresentam concentrações elevadas de OXN, sendo um possível mecanismo da perda de peso nesses pacientes (1). A ação da OXN parece ser mediada pela inibição da liberação da grelina; a infusão pós-prandial de OXN causou redução de 44% da grelina circulante em humanos (1).

Sinais de Regulação de Longo Prazo (Crônicos)

A homeostase energética é alcançada por um sistema neuro-humoral altamente integrado e redundante, que minimiza as flutuações de curto prazo (4). Elementos críticos desse sistema são os hormônios secretados em proporção à adiposidade corporal, incluindo a leptina e a insulina, e seus alvos no SNC (4). Os locais do SNC onde atuam têm a capacidade de provocar potente alteração unidirecional no equilíbrio energético em resposta à alteração da massa adiposa (4). Essas respostas incluem aquelas que estimulam a ingestão alimentar e promovem ganho de peso (vias anabólicas, ex: eixo hipotalâmico do NPY) e aquelas que levam à redução da ingestão de alimentos e perda de peso (vias catabólicas, ex: sistema hipotalâmico da melanocortina) (4). Hormônios que regulam a quantidade de tecido adiposo (leptina e insulina) inibem as vias centrais anabólicas e estimulam as catabólicas (4).

Insulina: Hormônio produzido pelas células beta do pâncreas. Sua concentração na circulação é proporcional à glicemia e à massa adiposa (4). O excesso de insulina estimula a ingestão de alimentos ao acelerar o armazenamento de glicose nos tecidos periféricos, sinalizando um déficit de glicose ao cérebro (4).
Leptina: Acredita-se ser o fator lipostático mais relevante no controle do equilíbrio energético, via um sistema de feedback negativo com origem no tecido adiposo, que influencia centros hipotalâmicos (4). Conhecida como o hormônio da saciedade, é secretada pelo tecido adiposo branco e pela placenta, com receptores em diversos tecidos (1). Seu receptor no hipotálamo é o principal responsável pelas ações da leptina (1, 4). No cérebro, o gene db é responsável pela produção do receptor da leptina (4). O cérebro parece ser o alvo primário para a ação anorexígena da leptina, mediada pela inibição do NPY, aparentemente por inibir sua síntese no núcleo do hipotálamo (1). As concentrações plasmáticas de leptina estão diretamente relacionadas ao conteúdo de gordura corporal em animais e humanos (1). A administração de leptina ocasionou diminuição do consumo alimentar, perda de peso e adiposidade, e aumento do gasto energético em ratos (1). Indivíduos com deficiência de leptina ou de seus receptores apresentam obesidade e hiperfagia (1). Indivíduos com obesidade exibem elevadas concentrações de leptina, indicando resistência à leptina, que pode ser causada por defeito no transporte de leptina do sangue para o cérebro, defeito na expressão/sinalização do receptor cerebral, ou defeito na síntese/secreção de leptina pelos adipócitos (1). A administração intravenosa, intraperitoneal e intraventricular de leptina ativa diversas áreas hipotalâmicas e células do núcleo parabraquial (ponte), que contêm CCK e se projetam para os núcleos ventromedial e dorsomedial (4). A leptina e a CCK inibem sinergicamente a ingestão de alimentos, sugerindo uma interação entre a regulação de longo e curto prazo (4).

Regulação Central Detalhada

Na regulação da fome, existem duas vias principais: a hedônica (relacionada ao prazer/sistema de recompensa) e a homeostática (relacionada às necessidades fisiológicas) (3). Conforme as necessidades metabólicas, circuitos cerebrais homeostáticos, especialmente no hipotálamo e tronco encefálico, regulam o comportamento alimentar, promovendo ou inibindo a ingestão em resposta a sinais neurais e hormonais periféricos (3).

As áreas cerebrais de maior interesse no consumo alimentar são o núcleo paraventricular (NPV), o núcleo arqueado (ARQ ou NA), o núcleo ventromedial, o núcleo dorsomedial e a área hipotalâmica lateral (1, 3). No trato gastrointestinal, hormônios intestinais comunicam informações para os centros cerebrais reguladores do apetite através do eixo intestino-cérebro, por sinalização neural (nervo aferente) e sanguínea (circulação) (3). Fibras aferentes vagais percebem sinais de nutrientes e os transferem ao cérebro. A maioria das fibras aferentes que inervam as vísceras e o TGI se projeta para regiões cerebrais que controlam a ingestão de alimentos por meio de ações sobre a sinalização da dopamina em áreas de motivação e recompensa (3).

O ARQ está altamente envolvido na regulação do consumo alimentar, mediada principalmente por dois peptídeos secretados por neurônios: Neuropeptídio Y (NPY) e a proteína relacionada ao Agouti (AgRP) (1). Ambos são orexígenos, estimulando o consumo alimentar (1). A inibição do consumo alimentar (efeito anorexígeno) ocorre no NPV e está relacionada à ação de outros dois peptídeos: a pró-opiomelanocortina (POMC) e o transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART) (1).

Esses peptídeos são chamados de sinais de 1ª ordem. Ao serem liberados, estimulam, em seus locais determinados no cérebro, a liberação de peptídeos de segunda ordem:

Hormônio liberador de corticotropina (CRH) e oxitocina: efeitos anorexígenos (1).
Hormônio concentrador de melanina (MCH) e orexinas: efeitos orexígenos (1).

Peptídeos Cérebro-Intestinais como Reguladores do Controle Alimentar

Sinais externos contatam o SNC, transferindo mensagens sobre a presença e composição de alimentos no intestino (3). Esses peptídeos gastrointestinais são classificados como orexígenos (promotores do apetite) ou anorexígenos (supressores do apetite), e são chamados de peptídeos cérebro-intestinais (3).

Orexígenos: Incluem o MCH, NPY, AGRP e grelina (2).
- Neuropeptídio Y (NPY): Contido em uma pequena população de neurônios hipotalâmicos no núcleo arqueado (4). A administração central de NPY promove balanço energético positivo e aumento do armazenamento de gordura (4).
Anorexígenos: Incluem urocorrtina (família da melanocortina), CART, BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), GLP-1, COLECISTOCININA (CCK), galanina e peptídeo YY (PYY) (2).

Os peptídeos são classificados em (3):

Curto prazo: Acompanham cada episódio de alimentação (grelina, CCK, PYY, Polipeptídeo pancreático, Neuropeptídio Y, GLP-1, nesfatina-1, oxintomodulina, glucagon, GIP e amilina).
Longo prazo: Refletem o estado metabólico do tecido adiposo (insulina e leptina).

Referências Bibliográficas

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