A Resposta Imune: Mecanismos, Componentes e Interação com a Nutrição

Introdução

O sistema imune representa a complexa rede de células, tecidos e órgãos que atua na defesa do organismo contra patógenos e substâncias estranhas. Sua funcionalidade intrínseca reside na capacidade de reconhecimento e na subsequente orquestração de uma resposta efetora, culminando na neutralização ou eliminação da ameaça.

Etapas da Resposta Imune

Funcionalmente, a resposta imune compreende duas etapas cruciais: reconhecimento e resposta (1).

O reconhecimento é notavelmente específico, permitindo a distinção de sutis diferenças químicas entre microrganismos. Adicionalmente, o sistema imune possui a habilidade intrínseca de discriminar entre moléculas estranhas e componentes próprios do organismo, evitando autoataques (1).

Após o reconhecimento, o sistema imune inicia o recrutamento de diversas células e moléculas para deflagrar uma resposta efetora. Esta visa eliminar ou neutralizar o patógeno, convertendo o evento de reconhecimento inicial em uma variedade de respostas, cada uma adaptada ao tipo específico de patógeno (1).

Subsequente à destruição do patógeno, o organismo ativa sistemas inibitórios para modular e finalizar a resposta imune. Esses mecanismos de controle incluem a secreção de citocinas anti-inflamatórias, como a IL-10; a liberação de glicocorticoides; a diminuição da ativação do fator de transcrição NF-κB, por meio do aumento das defesas antioxidantes; e a síntese de antagonistas de receptores de citocinas, como a IL-1ra (1).

Imunidade Inata e Adquirida

O sistema imune é composto por dois componentes interligados: a imunidade inata e a imunidade adaptativa.

Imunidade Inata

A imunidade inata representa a primeira linha de defesa do organismo, caracterizada por quatro tipos de barreiras: anatômica, fisiológica, fagocítica e inflamatória (1, 2). Seus principais componentes incluem barreiras físicas e químicas, como epitélios e substâncias antimicrobianas produzidas nas superfícies epiteliais; proteínas sanguíneas, como as do sistema complemento e outros mediadores inflamatórios; e células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos) e outros leucócitos, como as células Natural Killer (NK) (2).

O sistema imune inato protege as principais portas de entrada de patógenos, como pele, conjuntiva, tratos respiratório, gastrointestinal e urogenital (2). Esses tecidos possuem camadas de células epiteliais intercaladas com células imunes linfoides ou mieloides (3). Na pele, a inflamação pode ser desencadeada não apenas por patógenos, mas também por substâncias irritantes às quais o indivíduo se torna sensível (3). No intestino, a lâmina própria subjacente ao epitélio intestinal é rica em células imunes, particularmente linfócitos, e difere da derme pela abundância de linfonodos (3). Fatores como peristaltismo, barreira mucosa, rápida renovação das células epiteliais e a secreção de IgA e peptídeos antimicrobianos auxiliam na proteção desta barreira epitelial contra microrganismos (3).

As células imunes inatas utilizam um conjunto diverso de receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) para identificar e responder a padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), os quais são essencialmente os mesmos em todos os indivíduos de uma mesma espécie (3). Além disso, a imunidade inata não apenas proporciona a defesa inicial, mas também desempenha papéis cruciais na indução das respostas imunes adquiridas (2). Por exemplo, a resposta inflamatória inicial a uma agressão protege o hospedeiro e sinaliza para as respostas imunes específicas, com macrófagos produzindo citocinas que ativam linfócitos específicos para antígenos microbianos (2).

Reconhecimento de Patógenos por Células Imunes Inatas:

As células epiteliais também atuam como células imunes. O reconhecimento de microrganismos ocorre através de PRRs que identificam PAMPs (3). Os receptores Toll-like (TLR) são amplamente estudados e reconhecem PAMPs de diferentes classes de bactérias, leveduras e vírus (3). Tais receptores são parte de um complexo multiproteico citoplasmático conhecido como inflamassoma. Esta via também pode ser ativada por irritantes teciduais não microbianos, como cristais de ácido úrico (3).

Imunidade Adquirida (Adaptativa)

A imunidade adquirida caracteriza-se por ser uma resposta mais lenta, porém altamente eficaz, contra infecções (2). Ela exibe especificidade para moléculas distintas, permitindo respostas particulares a diversos tipos de microrganismos (2). Além disso, essa resposta tem a capacidade de gerar memória imunológica, resultando em uma resposta mais vigorosa e rápida em exposições subsequentes ao mesmo patógeno. Os linfócitos e os anticorpos são as principais linhas de defesa dessa resposta (2).

Os linfócitos T e B são os responsáveis pela imunidade adquirida do organismo (1). Diante de um processo infeccioso, linfócitos T e B proliferam-se e produzem um elevado número de células-filhas idênticas, em um processo conhecido como expansão clonal (1). A imunidade adquirida baseia-se em receptores altamente específicos para regiões (epítopos) dos patógenos. Esses receptores estão presentes em células (linfócitos T e B) ou são secretados (anticorpos produzidos por linfócitos B) (1).

As células T participam da resposta imunológica celular e proliferam ativamente quando estimuladas fisiologicamente por interleucina-2 (IL-2) ou mitógenos, como a concanavalina A (1). Os linfócitos B são os precursores das células produtoras de anticorpos (1).

Inflamação Sistêmica e Resposta de Fase Aguda

Quando a produção local de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6 em um sítio de inflamação é elevada, seus níveis séricos aumentam, desencadeando efeitos sistêmicos (3). Estes incluem febre, mal-estar, dores musculares e diminuição do apetite (3).

Adicionalmente, essas citocinas atuam sobre os hepatócitos, aumentando a síntese de proteínas de fase aguda positiva, como ferritina, PCR e MBL, e diminuindo a síntese de proteínas de fase aguda negativa, incluindo albumina e proteína ligadora de retinol (RBP) (3). O ferro ligado à transferrina diminui devido à síntese aumentada de hepcidina. A hepcidina bloqueia a reciclagem normal do ferro ligado à transferrina pelos macrófagos, resultando em aumento dos níveis intracelulares e diminuição dos níveis séricos de ferro (3). A inflamação crônica pode, portanto, resultar em anemia da doença crônica devido à menor disponibilidade de ferro para a eritropoiese. Os níveis séricos de zinco também diminuem durante a resposta de fase aguda (3).

O metabolismo de macronutrientes é igualmente afetado durante a resposta de fase aguda, com níveis elevados de triglicerídeos séricos, diminuição da β-oxidação e aumento da gliconeogênese (3).

Imunidade Agressora

Em algumas situações, a resposta inflamatória, embora protetora, pode causar lesão ao próprio hospedeiro (2). Fisiologicamente, uma variedade de substâncias, como enzimas proteolíticas e metabólitos do oxigênio, são geradas. Quando essa produção é exacerbada ou descontrolada, podem ocorrer danos teciduais (2). Essa lesão é normalmente prevenida por substâncias endógenas, como os antioxidantes, que bloqueiam ou inativam os produtos nocivos da inflamação (2). No entanto, quando a resposta inflamatória supera a capacidade dos mecanismos protetores fisiológicos, ela se torna uma causa de lesão tecidual (2).

Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS)

O termo SIRS descreve uma reação inflamatória sistêmica exacerbada, desencadeada pelo organismo em resposta a uma agressão, seja ela infecciosa ou não (2). A SIRS é, portanto, uma consequência de eventos que envolvem praticamente todas as células do corpo na iniciação e propagação dessa importante resposta homeostática (2).

A fisiopatologia da SIRS pode ser dividida em três estágios:

Reação local: Mediada pela produção de citocinas (2).
Liberação de mediadores químicos: Pequenas concentrações desses mediadores são liberadas, acentuando os efeitos locais e iniciando os efeitos sistêmicos e a fase aguda inflamatória (2).
Generalização do quadro: Ausência de reestabilização da homeostase do organismo, com evolução para um quadro generalizado e a ocorrência dos efeitos colaterais da SIRS (2).

A liberação massiva de citocinas e mediadores pró-inflamatórios é responsável pelo aparecimento dos sinais clínicos compatíveis com SIRS, como febre (temperatura corporal >38°C ou <36°C), hipo/hipertermia, taquicardia (>90 bpm), taquipneia (>20 inspirações por minuto ou PaCO2 < 32 mmHg), leucocitose (>12.000/mm³), leucopenia (<4.000/mm³) e desvio à esquerda (>10% de formas imaturas) (2). A presença de duas ou mais dessas condições indica incapacidade de controle local da infecção (2).

Em caso de infecção, a primeira linha de defesa do hospedeiro é realizada pelas células fagocitárias (macrófagos, monócitos e neutrófilos) e pela via alternativa do sistema complemento, agindo de maneira inespecífica (2). Posteriormente, as imunoglobulinas e as células imunocompetentes iniciam uma resposta imune específica. Componentes da parede bacteriana, como endotoxinas, são os principais ativadores dessa resposta do hospedeiro. Eles desencadeiam uma cascata inflamatória, com a liberação inicial de TNF-α e IL-1, que estimulam uma intensa resposta celular, quimiotaxia e ativação de granulócitos. Mediadores secundários reativam células fagocitárias e a cascata inflamatória, formando um ciclo vicioso inflamatório (2). Assim, a SIRS leva à liberação de diversas citocinas e proteínas de fase aguda, como TNF-α e interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18) (2).

O TNF-α é considerado o principal mediador químico da resposta inflamatória aguda e a única citocina capaz de induzir a SIRS de maneira isolada (2). Outros mediadores inflamatórios envolvidos no mecanismo da SIRS incluem histamina e serotonina, que aumentam a permeabilidade vascular e a contração da musculatura lisa; o fator de adesão plaquetário (PAF), que promove a liberação de mediadores plaquetários e a ativação de neutrófilos, com evidências de sua participação na necrose intestinal; e os tromboxanos (TX), que promovem agregação plaquetária e de polimorfonucleares, juntamente com as prostaglandinas E2 (PGE-2), resultando em aumento da vasodilatação pela ação da histamina (2).

Síndrome da Resposta Anti-inflamatória Compensatória (CARS)

A CARS pode ser considerada uma resposta adaptativa cujo objetivo é atenuar a resposta inflamatória (2). Ela desencadeia a liberação de diversos mediadores anti-inflamatórios capazes de reduzir a expressão de genes relacionados à resposta imune (2).

A CARS é caracterizada pela expressão diminuída (<30%) do HLA-DR pelos monócitos e pela redução da capacidade dos monócitos em produzir citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1). Isso atenua as funções imunológicas para amenizar a resposta inflamatória inicial. No entanto, tal situação pode levar a uma depleção tão intensa da resposta que predispõe o indivíduo à persistência da infecção primária ou ao desenvolvimento de infecções secundárias (2).

A ativação do sistema imune por microrganismos acarreta a ativação de uma cascata pró-inflamatória inicial. Para controlar essa resposta pró-inflamatória, o organismo desenvolve uma resposta contrarreguladora local ou sistêmica, com a produção e/ou liberação de mediadores anti-inflamatórios (2). Imunomoduladores atuam rapidamente na contrarregulação das citocinas pró-inflamatórias (2). As principais citocinas capazes de contrarregulá-las são IL-4, IL-10 e o fator de transformação de crescimento beta (TGF-β) (2). Além da produção e liberação dessas citocinas, a indução e regulação da expressão do HLA-DR (antígeno leucocitário humano subtipo DR) também contribuem para regular o processo inflamatório (2). Contudo, em algumas situações, a secreção exacerbada de citocinas anti-inflamatórias pode levar a uma resposta excessiva, desencadeando a CARS.

Organização do Sistema Imune

Os órgãos onde as células imunes se desenvolvem são chamados de órgãos primários, incluindo a medula óssea e o timo (3). Os linfonodos, baço e o tecido linfoide associado à mucosa são os órgãos e tecidos secundários (3). Esses são pontos de encontro para as células imunes, conectados pelos sistemas sanguíneo e linfático, permitindo a transmissão de informações do sistema imune inato para o adaptativo (3). As células do sistema imune se agregam nos tecidos linfoides secundários e em locais de inflamação (3).

Citocinas e quimiocinas são proteínas mediadoras que desencadeiam várias respostas em células que possuem receptores apropriados (3). A família dos eicosanoides, mediadores lipídicos, é sintetizada primariamente a partir do ácido araquidônico e também do ácido eicosapentaenoico (EPA) (3).

Funções do Sangue

As células maduras do sistema imune, em grande parte, estão presentes na circulação e são responsáveis por diversas funções (2). O transporte de oxigênio é realizado pelos eritrócitos, enquanto as plaquetas participam da coagulação e reparação vascular (2). Os diferentes tipos de leucócitos atuam na defesa do organismo e estão associados aos processos de reparação e regeneração diante de uma lesão (2).

Tanto a resposta imune específica quanto a inespecífica envolvem células leucocitárias, proteínas do sistema complemento, citocinas e fatores dos sistemas de coagulação e fibrinólise (2). O sangue também é responsável pelo transporte de substâncias solúveis (água, vitaminas, sais minerais, aminoácidos, açúcares, lipídios e proteínas diversas, como albumina, transferrina, fatores de coagulação, anticorpos e hormônios) e das próprias células presentes (leucócitos, eritrócitos e plaquetas) (2).

Células do Sistema Imune

As células de defesa são produzidas em resposta a gatilhos ambientais, geralmente na menor quantidade possível.

Células Progenitoras

Megacariócitos: Encontrados na medula óssea, são precursores das pequenas plaquetas anucleadas mediadoras da coagulação sanguínea (3).
Células progenitoras eritroides: Encontradas na medula óssea, são progenitoras das hemácias (3).

Leucócitos (Glóbulos Brancos)

Os glóbulos brancos compreendem seis linhagens celulares, divididas em dois grupos: granulócitos (linhagens neutrofílica, eosinofílica, basofílica, mastócita) e mononucleares (monócitos e linfócitos), cada uma com morfologia e funções distintas (2). Essas linhagens participam dos processos de defesa contra lesões e agentes estranhos (2).

Granulócitos ou Polimorfonucleares:

Os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, mastócitos e basófilos) migram para os tecidos após serem liberados na circulação (2). Durante um processo inflamatório, a interação com o endotélio é modificada por mediadores que induzem maior expressão de moléculas de adesão nos leucócitos, células endoteliais ou em ambos, aumentando o fluxo celular para o local de adesão (2).

Neutrófilos: São as principais células fagocíticas no sangue, representando 50-60% dos leucócitos circulantes em condições basais. Entram nos tecidos em resposta à inflamação para eliminar bactérias invasoras via fagocitose (3). Eles também sintetizam IL-1 e TNF-α, conferindo-lhes funções imunorregulatórias (2). Contribuem para estimular a síntese e liberação de componentes da resposta de fase aguda, aumentar a ativação de células T e B, e induzir outras citocinas regulatórias, como IL-6, IL-8, G-CSF e GM-CSF (2).
Eosinófilos: Células eminentemente teciduais, representam cerca de 1-4% dos leucócitos circulantes (2). Encontrados no sangue, migram para os tecidos para mediar a inflamação em resposta a infecções parasitárias e alérgicas (situações de hipersensibilidade) (2,3). São células sinalizadoras via histamina.
Basófilos: Representam menos de 1% dos leucócitos circulantes e, assim como os eosinófilos, participam de processos de hipersensibilidade, como na resposta a infecções parasitárias (2,3). São células sinalizadoras via histamina.
Mastócitos: Encontrados nos tecidos, principalmente em sítios de submucosa. Respondem a alguns antígenos, incluindo alérgenos, por meio de moléculas de imunoglobulina E (3). São células sinalizadoras via histamina.

Mononucleares:

Os monócitos e linfócitos são denominados agranulócitos ou mononucleares (2).

Monócitos: Representam 5-9% dos leucócitos circulantes e evoluem para macrófagos ao entrar nos tecidos, onde exibem maior atividade funcional e potencial lítico (2,3). O sistema mononuclear-fagocitário inclui monócitos sanguíneos e macrófagos livres (2). As funções dos fagócitos mononucleares incluem fagocitose e digestão de microrganismos, fagocitose de material particulado e debris teciduais; secreção de mediadores químicos e citocinas que regulam as respostas inflamatórias e imunes; processamento e apresentação de antígeno a linfócitos; citotoxicidade (destruição de células tumorais e microrganismos); e regulação da hematopoese (2).
Linfócitos: A produção de linfócitos ocorre em órgãos linfoides primários (medula óssea e timo) e secundários (baço, linfonodos e tecido linfoide associado ao intestino) (2). No sangue, representam cerca de 22-33% dos leucócitos totais (2). Os linfócitos realizam recirculação linfática entre órgãos linfoides, sangue e linfa, possibilitando o contato com antígenos e mantendo constante vigilância imunológica (2). São classificados em três populações celulares: células B, T e NK, cada uma com função específica na resposta imunológica (2).
- Células T: Encontradas no sangue e nos linfonodos (3).
- Células B: Encontradas no sangue e nos linfonodos (3).
- Células NK: Encontradas no sangue e nos tecidos (3).
- Células T NK: Tipo celular minoritário e diverso, que responde a “antígenos” não peptídicos (3).

Leucograma

O leucograma é a parte do exame de sangue que avalia os leucócitos. Em processos inflamatórios agudos, o sistema sanguíneo responde com leucocitose, neutrofilia, desvio à esquerda e, em geral, eosinopenia (2). Em processos infecciosos clinicamente agudos, a resposta é de leucocitose discreta a moderada, podendo também apresentar leucócitos dentro dos valores de referência ou leucopenia (2). O leucograma é um bom indicador de gravidade e um método eficaz para o acompanhamento de infecções.

Imunoglobulinas

As imunoglobulinas (anticorpos) são proteínas essenciais na resposta imune:

IgM: É o maior dos anticorpos, atuando como um defensor de primeira linha capaz de neutralizar muitos antígenos rapidamente (4).
IgA: Encontrada em duas formas: IgA sérica e IgA secretora (4). A IgA secretora está presente nas secreções mucosas da boca, aparelho respiratório e gastrointestinal, na vagina e no colostro do leite materno, sendo parte da primeira linha de defesa contra antígenos do ambiente externo (4). A IgA sérica é a segunda imunoglobulina mais abundante em circulação, superada apenas pela IgG (4).
IgG: Protege contra patógenos e persiste por longo tempo após a eliminação da ameaça (4). Pode estar envolvida em algumas reações de hipersensibilidade não mediadas por IgE (4).
IgE: O anticorpo clássico associado a alergias, como febre do feno, asma brônquica, eczema, anafilaxia induzida por alimentos, síndrome de alergia oral e reações de hipersensibilidade gastrointestinal imediata (4). Reações alérgicas imediatas geralmente envolvem a IgE (4).
IgD: Seu papel em alergias ainda não está bem definido (4).

Imunocompetência

A má nutrição proteico-calórica está associada à depressão da imunidade mediada por células, disfunção de fagócitos, redução dos níveis dos componentes do sistema complemento, diminuição da secreção de anticorpos e menor afinidade dos anticorpos (4).

Não existe um marcador isolado para a imunocompetência, exceto os resultados clínicos de infecção ou resposta alérgica (4). Com o envelhecimento, ocorre uma diminuição natural da imunidade, que se torna mais lenta e menos competente (4). Alterações são observadas em todas as etapas do sistema imune, desde modificações químicas intracelulares até variações nos tipos de proteínas presentes na superfície celular (4). O declínio progressivo na função dos linfócitos T e na imunidade mediada por células contribui para o aumento das taxas de infecção e câncer observados em populações idosas (4).

Nutrição e Sistema Imune

Nutrientes podem apresentar ação imunomoduladora ao aumentar a resposta mediada por células, alterar o balanço entre citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, reduzir a ativação excessiva do fator de transcrição nuclear κB (NF-κB) e atenuar a depleção de nutrientes teciduais (1,2).

Destacam-se três locais de ação: integridade da mucosa, função de defesa celular e inflamação local ou sistêmica (1). Nesse contexto, nutrientes como Ômega-3, aminoácidos arginina e glutamina, e vitamina D são relevantes (1). Conclui-se que a escolha seletiva – quantitativa e qualitativa – de determinados nutrientes que atuam como precursores de mediadores é capaz de modular as respostas inflamatórias e imunes (1).

Referências Bibliográficas

COZZOLINO, S. Biodisponibilidade de Nutrientes. 6. ed. São Paulo: Manole, 2020. 934 p.
COMINETTI, C.; COZZOLINO, S. Bases bioquímicas e fisiológicas da nutrição nas diferentes fases da vida, na saúde e na doença. 2. ed. Barueri: Manole, 2020. 1369 p.
ROSS, A. C. et al. Nutrição Moderna de Shills na Saúde e na Doença. 11. ed. São Paulo: Manole, 2016. 1642 p.
MAHAN, L. K.; ESCOTT-STUMP, S.; RAYMOND, J. L. Krause Alimentos, Nutrição e Dietoterapia. 13. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. 1227 p.